Kaempferol, ein neuer natürlicher Histondeacetylase-Inhibitor

Einleitung/Fragestellung:

Epigenetische Wirkstoffe rücken zunehmend in den Fokus innovativer Therapiekonzepte der klinischen Onkologie. Hierbei weisen insbesondere Inhibitoren der zellulären Histondeacetylase (HDAC) das Potenzial für ein breites Anwendungsspektrum bei gleichzeitig geringer Toxizität auf. Kaempferol, hauptsächlich vorkommend in Zitrusfrüchten und Tee, ist ein Mitglied der stark wirksamen Gruppe der Flavonoide und war Ausgangspunkt dieser Untersuchungen.

Methodik:

Die Charakterisierung von Kaempferol wurde mittels in silico Docking-Analysen, in vitro HDAC-Inhibitor-Assays, HDAC-Profiling-Assays, Viabilitäts-Testung, Echtzeit-Zellüberwachung, LDH- und GOT-Bestimmungen und in vivo-Toxizitäts-Bestimmung durchgeführt. Hierbei wurden für die in vitro-Charakterisierung die humanen Hepatomzelllinien (HepG2, Hep3B) und primäre humane Hepatozyten (PHH) von verschiedenen Spendern verwendet.

Resultate:

Kaempferol zeigte sowohl in der in silico-Analyse, als auch in zellfreien Screening-Assays eine starke HDAC-inhibitorische Wirkung. Diese führte zu einer signifikant erhöhten Acetylierung der Histonkomplexe H3 und H4 in den Tumorzellen. In den untersuchten Tumorzelllinien verursachten bereits niedrige Konzentrationen an Kaempferol eine stark verminderte Viabilität. Dieser Rückgang der Proliferation und der zytotoxische Effekt konnte mittels einer Echtzeit-Überwachung der getesteten Zelllinien als Antitumorwirkung verifiziert werden. Alle untersuchten Konzentrationen wurden von Hühnerembryonen gut toleriert und auf PHH von verschiedenen Spendern wurde nur in hohen Konzentrationen ab einem Wert von 50µM eine Toxizität unter der Behandlung von Kaempferol gefunden.

Diskussion:

Der Naturstoff Kaempferol konnte erstmals als neuer pan-HDAC-Inhibitor identifiziert werden. Die getesteten Tumorzelllinien zeigten innerhalb von 96h eine ausgesprochen starke Viabilitäts-Minderung unter einer Behandlung mit Kaempferol. Aufgrund der guten Verträglichkeit auf normalen Zellen bei einer wirksamen Konzentration auf Tumorzellen eignet sich Kaempferol somit für weitere präklinische Untersuchungen, vor allem in Kombination mit anderen Tumortherapeutika.