Der prognostische Wert einer Her4-Rezeptor (Isoform) Expression im triple-negativen und Her2-positiven Mammakarzinom

Einleitung: Nicht nur vier, sondern sieben ErbB(HER)-Rezeptoren werden potentiell in normalen und malignen Geweben exprimiert: Her1, Her2, Her3 und vier Her4-Splicevarianten. Die Her4-Isoformen zeigen multivalente Signalaktivitäten in Mammakarzinomzellen. Der prognostische und prädiktive Wert einer Her4-Expression ist jedoch bislang nicht eindeutig. Methodik: Wir haben die Expression der vier Her4 Splicevarianten (JM-a/CYT1, JM-a/CYT2, JM-b/CYT1 und JM-b/CYT2) mittels quantitative PCR (LC480, Roche) in triplenegativen and Her2-positive Mammakarzinomen untersucht und mit dem ereignisfreien und dem Gesamtüberleben korreliert. Ergebnisse: In beiden Kollektiven waren niemals JM-b/CYT1/JM-b/CYT2 sondern ausschließlich JM-a/CYT1 und JM-a/CYT2 Isoformen nachweisbar. Das Expressionsverhältnis der beiden JM-a Isoformen unterscheidet sich stark, hat aber keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf. Eine Her4 (JM-a) Expression ist bei triple-negativen Patientinnen (n = 76) – im Vergleich zu Her4-negativen Patientinnen – generell mit einem längeren Gesamtüberleben (p = 0,03) und bei Her2-positiven (Trastuzumab behandelten) Patientinnen (n = 96) mit einem längeren ereignisfreien Überleben (p = 0,004) assoziiert. Der günstige prognostische Einfluss einer Her4-Expression kommt bei den Her2-positiven Patientinnen insbesondere dann zur Ausprägung, wenn das Gewebe zusätzlich Östrogenrezeptor-positiv ist (n = 64; p = 0,011). Schlussfolgerung: Die Isoformen JM-a/CYT1 und JM-a/CYT2 des Her4 Rezeptors werden in triple-negativen und Her2-positiven Mammatumoren immer simultan exprimiert; JM-b Isoformen sind nicht nachweisbar. Unabhängig von stark unterschiedlichen Expressionsverhältnissen ist der Her4-JMa ein positiv prognostischer Parameter für das Gesamtüberleben von triplenegativen und das ereignisfreie Überleben von Her2-positiven Mammakarzinompatientinnen. Wie auch in-vitro Untersuchungen zeigen, ist der Her4-Rezeptor kein klassisches Onkogen sondern hat vielmehr eine tumor-suppressive Wirkung. Eine erweiterte Expressionsanalyse, die alle ErbB-Rezeptoren (Her1 – 4 inkl. der Isoformen) mit einschließt, wird zu einer differenzierteren Stratifizierung von Mammakarzinomen beitragen und kann essentiell für eine anti-ErbB-Rezeptor gerichtete Therapie sein.