T-DM 1 und Pertuzumab als neue Therapieansätze beim HER2 positiven Mammakarzinom

Fragestellung: Effekt von T-DM 1 und Pertuzumab auf Brustkrebsstammzellen. Methodik: Methoden der Zellkultur, FACS Analysen, Klonogenitäts- und Zytotoxizitätsanalysen, RT-PCR-Analysen.

Ergebnisse:

• CD44^high CD24^low Brustkrebsstammzellen zeigen eine verminderte HER2 Expression

• Die Kombination aus Herceptin und Pertuzumab erhöht die Antikörperbindung auf HER2 positiven Brustkrebszellen sowie auf HER2 positiven CD44^high CD24^low Brustkrebsstammzellen

• Die Kombination aus Herceptin und Pertuzumab verstärkt in vitro den Effekt der ADCC-

• Das Antikörperkonjugat T-DM 1 arretiert in vitro den Zellzyklus von HER2 positiven Brustkrebszellen.

• T-DM 1 induziert dosis- und zeitabhängig den Zelltod HER2 positiver Brustkrebszellen.

• T-DM 1 hemmt die Klonogenität von HER2 positiven Brustkrebszellen, die nach einer T-DM 1 Behandlung noch vital sind

• Die Wirkung von T-DM 1 auf die Klonogenität von HER2 positiven Brustkrebszellen kann durch die verstärkte Internalisierung von Oberflächenantigenen durch CD44^high CD24^low Brustkrebsstammzellen erklärt werden

• T-DM 1 mindert die Induktion von epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) und die Bildung ALDH positiver Zellen.

Schlussfolgerung: Brustkrebsstammzellen mit der Antigenexpression CD44^high CD24^low weisen eine verminderte HER2-Expression auf. Sie sind daher ein schwieriges Ziel für HER2-spezifische Therapeutika. Experimentell konnten wir jedoch nachweisen, dass der kombinierte Einsatz von Trastuzumab und Pertuzumab zu einer vermehrten Antikörperbindung an Brustkrebszellen und auch Brustkrebsstammzellen führt, was eine Steigerung der ADCC zur Folge hat. Diese Ergebnisse korrelieren mit den klinischen Erfahrungen im Rahmen der Neosphere Studie, einer neoadjuvanten Studie beim HER2 positiven Mammakarzinom. Die vermehrte Internalisierung insbesondere des HER2-Antigens kann jedoch auch neue therapeutische Optionen eröffnen. Der Einsatz von T-DM 1, einem Konjugat des bekannten Trastuzumab mit dem Chemotherapeutikum DM 1, zeigte gerade bei der CD44^high CD24^low Brustkrebsstammzellpopulation deutliche Effekte auf Klonogenität. Es eröffnet sich somit die Möglichkeit diese wichtige aber schwierig zu behandelnde Subpopulation an Brustkrebszellen gezielt therapeutisch anzugreifen.