Diabetologie und Stoffwechsel 2013; 8 - P282
DOI: 10.1055/s-0033-1341942

Der FGFR4 Gly385Arg-Polymorphismus führt über eine gesteigerte Glykolyse und Lipogenese zur Fettleber

SZ Lutz 1, AM Hennige 1, A Peter 1, J Machann 2, SM Kröber 3, B Sperl 4, N Stefan 1, A Ullrich 4, HU Häring 1
  • 1Medizinische Klinik, Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie, Angiologie, Nephrologie und Klinische Chemie, Eberhard-Karls-Universität, Tübingen, Germany
  • 2Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Eberhard-Karls-Universität, Tübingen, Germany
  • 3Pathologisches Institut, Eberhard-Karls-Universität, Tübingen, Germany
  • 4Max-Planck-Institut für Biochemie, Abteilung für Molekularbiologie, Martinsried, Germany

Fragestellung: Der Fibroblast growth factor-Rezeptor 4 (FGFR4) ist eine Rezeptorproteintyrosinkinase, die in der Regulation von Gallensäuren-, Lipid- und Glukosestoffwechsel eine wichtige Rolle spielt. FGFR4-defiziente Mäuse zeigen das Bild eines metabolischen Syndromes wie Hyperlipidämie, Glukoseintoleranz und Insulinresistenz. Die Mutation in Codon 388 in der humanen FGFR4 (Maushomolog fgfr4 Codon 385) führt zum Aminosäureaustausch Glycin (Gly388) zu Arginin (Arg388) und ist mit malignen Erkrankungen wie Mamma- und Prostatakarzinom assoziiert. Die Auswirkung dieser Mutation auf den Glukose- sowie Lipidmetabolismus ist bislang unklar. Das Ziel dieser Studie war deshalb die physiologische Rolle der Mutation Gly385Arg auf den Glukose- und Lipidmetabolismus im Mausmodell zu untersuchen.

Methodik: Als Mausmodell wurde eine Mauslinie verwendet, bei der mittels Knock-in-Technik ein analoges Arg385-Allel in das murine fgfr4-Gen eingeführt wurde. Der Phänotyp von FGFR4 385 GlyGly (GG)-, GlyArg (GR)- und ArgArg (RR)-Mäusen wurde mittels in vivo Glukose- und Insulintoleranztests, Genexpressionsanalysen, Western Blotting und Histologie bestimmt. Darüber hinaus wurde der Gesamtfettgehalt mittels Magnetresonanzbildgebung untersucht.

Ergebnisse: Verglichen mit Kontrolltieren (GG) zeigten die RR-Mäuse keinen Unterschied in der Glukosetoleranz und Insulinsensitivität. Jedoch war der Triglyceridgehalt der Leber in den RR-Mäusen signifikant erhöht verglichen mit GG-Mäusen. Dies konnte durch histologische Untersuchungen bestätigt werden. Darüber hinaus war bei RR-Mäusen in der Leber die Expression von Lipogenese- und Glykolysegenen wie Fettsäuresynthase (FASN), Acetyl-Coenzym A Carboxylase (ACC), Sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBP1) und Glukokinase (GK) signifikant erhöht. Die Plasmacholesterolspiegel lagen in RR-Mäusen tendentiell erhöht, während Plasmatriglyceride und Fettsäuren zwischen beiden Gruppen vergleichbar waren.

Schlussfolgerungen: Unsere Daten zeigen, dass in Mäusen der Rezeptorproteintyrosinkinase FGFR4 Gly385Arg-Polymorphismus sowohl den glykolytischen Fluss als auch die Lipogenese in der Leber reguliert und mit erhöhter Fettakkumulation assoziiert ist.