Einfluss des Adipositas-QTL Nob3 auf die Diabetesentstehung schlanker und adipöser Mausstämme

Hintergrund/Fragestellung: In der Rückkreuzungspopulation der NZO-Maus, einem Modell für das metabolische Syndrom, und der diabetesresistenten C57BL/6J- (B6) Maus wurde der Adipositas-QTL Nob3 auf Chromosom 1 identifiziert und schließlich mittels positioneller Klonierung eine Mikrodeletion im B6-Genom aufgespürt, die zum Verlust der RNA des Interferon activated gene 202b (Ifi202b) führt und durch Suppression des Gens 11β-Hsd1 vor Adipositas schützt. Ziel war es nun, den Einfluss des Nob3 und der Ifi202b-Expression auf die Diabetesentstehung und β-Zellfunktion zu untersuchen.

Methoden: Langerhans-Inseln von NZO- und B6-ob/ob-Mäusen wurden durch ein geeignetes diätetisches Regime aus 15-wöchiger Kohlenhydratrestriktion und anschließen-der 2-tägiger Kohlenhydratgabe glucolipotoxischen Bedingungen ausgesetzt und anschließend für eine Microarray-basierte Transkriptomanalyse sowie für eine RNA-Sequenzierung verwendet. Der Einfluss differenziell exprimierter Gene innerhalb des Nob3 auf die β-Zellfunktion wurde mittels 4 rekombinant kongener Linien (RCS), die auf dem B6-Hintergrund unterschiedliche Fragmente von Nob3 der NZO-Maus tragen, untersucht.

Ergebnisse: Glucolipotoxizität führte in den NZO-Inseln zu einem Verlust von p-AKT, was in einem späteren β-Zelluntergang mündete, während B6-ob/ob-Inseln eine gesteigerte Proliferation aufwiesen. Die Transkriptomanalyse ergab genomweit 272 differenziell exprimierte Gene zwischen NZO und B6-ob/ob-Inseln, von denen sich neben Ifi202b 7 weitere im Nob3 befinden. In vivo-Untersuchungen der RCS zeigten, dass die Anwesenheit von Ifi202b und 6 weiteren Genen im proximalen Bereich von Nob3 zu einer verminderten Induktion von β-Zellproliferation unter glucolipotoxischen Bedingungen führte. Erste Ergebnisse mit isolierten Inseln der RCS deuten darauf hin, dass die Präsens von Ifi202b die Phosphorylierung von AKT hemmt.

Schlussfolgerung: Der Verlust des Ifi202b, aber möglicherweise auch die differentielle Expression 6 weiterer Gene führt in der B6-Maus neben der Suppression einer Adipositas zu einer Aufrechterhaltung des AKT-Signalwegs und könnte so eine Glucose-induzierte Proliferation auslösen, wodurch B6-Mäuse vor einem Diabetes geschützt sind.