Nierenschützende Effekte des DPP-4-Inhibitors Linagliptin bei db/db-Mäusen

Fragestellung: Diabetische Nephropathie ist die Hauptursache für terminale Niereninsuffizienz. Wir untersuchten die Wirkung von Linagliptin auf diabetische Nephropathie in db/db-Mäusen mit hoher Insulinresistenz als einem Modell für diabetische Nephropathie.

Methodik: 10 Wochen alte, männliche, diabetische C57BL/6 db/db-Mäuse wurden auf 3 Gruppen randomisiert und für 12 Wochen mit dem Vehikel (n = 10), Linagliptin 3 mg/kg/Tag (n = 8) oder Enalapril 20 mg/kg/Tag (n = 10), einem Inhibitor des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE), behandelt. Heterozygote, mit dem Vehikel behandelte db/+-Mäuse wurden als Kontrolle verwendet (n = 8). Der Gehalt an Glukose, Triglyzeriden und Insulin wurde in Serum- und Urinproben analysiert. Die Nierenhistologie (Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Fibrose) und Expression des Sialoglykoprotein Podocalyxin (ein Marker der Podozytenintegrität in den Glomeruli) wurden am Studienende bestimmt.

Ergebnisse: In Woche 22 wiesen db/db-Mäuse signifikant höhere Gehalte an Nüchternblutzucker, Insulin, Triglyzeriden sowie ein erhöhtes Körpergewicht im Vergleich zu db/+-Mäusen auf (p < 0,01 für alle Endpunkte). Linagliptin und Enalapril hatten geringe Effekte auf den postprandialen und Nüchternblutzucker. Histologische Untersuchungen zeigten jedoch, dass die tubulointerstitielle Fibrose und die Ausdehnung der glomerulären mesangialen Matrix nahezu auf Kontrollniveau reduziert waren im Vergleich zu mit Vehikel behandelten db/db-Mäusen (p < 0,05 bei beiden). Die Expression von Podocalyxin in mit Vehikel behandelten db/db-Mäusen war signifikant herabgesetzt gegenüber den db/+-Kontrolltieren (1,59 ± 0,2 vs. 2,65 ± 0,1; p < 0,001). Mit Linagliptin und Enalapril behandelte Mäuse hatten eine signifikant stärkere Expression von Podocalyxin im Vergleich zu mit Vehikel behandelten db/db-Mäusen (2,3 ± 0,2 und 2,4 ± 0,2 im Vergleich zu 1,59 ± 0,2; p < 0,05 bei beiden).

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Linagliptin Podozyten-protektiv wirkt. Deswegen kann es unabhängig von seinem Effekt auf die Glukosehomöostase eine wirksame Behandlung diabetischer Nephropathie sein. Der nierenschützende Effekt von Linagliptin in diesem Tiermodell ist genauso wirksam wie die Behandlung mit einem ACE-Inhibitor, dem derzeitigen Goldstandard für die Behandlung diabetischer Nephropathie.

Die Untersuchung wurde durch Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG finanziert.