Diabetologie und Stoffwechsel 2013; 8 - P206
DOI: 10.1055/s-0033-1341866

Individualisierte modellbasierte Analyse pathophysiologischer Mechanismen der Insulinresistenz am Protein Kinase B-alpha (PKBα-/-) Modell

C Eberle 1, 2, M Niessen 1, O Tschopp 1, C Ament 3
  • 1UniversitätsSpital Zürich, Zürich, Switzerland
  • 2Hochschule Fulda – University of Applied Sciences, Fulda, Germany
  • 3Technische Universität Ilmenau, Ilmenau, Germany

Hintergrund: Für die Pathophysiologie des Diabetes mellitus Type 2 (DM) spielen individuelle, multimodale Faktoren, wie z.B. der Grad der Insulinresistenz (IR) und der Funktion der ß-Zellen eine wesentliche Rolle. Daher variieren die Ausprägungen der individuellen pathophysiologischen Konstellationen, auch beeinflusst durch den persönlichen Lebensstil, etc., sehr stark.

Wir haben kürzlich ein dynamisches in vivo/in silico Modell etabliert, das sich zur individualisierten Analyse gezielter pathophysiologischer Mechanismen der IR und des DM eignet. Protein-Kinase B/Akt spielt eine zentrale Rolle für die Regulation der Glukose-Homöostase. So weisen Pkbα-defiziente Mäuse eine erhöhte Glukosetoleranz auf, während Pkbβ-defiziente Mäuse glukoseintolerant sind.

Mit der Anwendung des in vivo/in silico Modells wurde am Pkbα -/--Modell die Insulin-Sensitivität k X zur Analyse der wirkvermittelten zellulären Insulinkonzentration auf den Glukose-Abbau sowie die Glukose-Sensitivität (k G 1, k G 2) zur Bestimmung der individualisierten Reaktion der β-Zellen auf Glukose charakterisiert. Darüber hinaus wurde die individuelle Glukose-Sensitivität (k G 1) für die schnellere Phase-1-und k G 2 für die langsamere Phase-2-Reaktion unterschieden.

Methodik: Am Pkbα -/--Modell (KO) wurden im Alter von ca. 6 Monaten bei männlichen (n= 3) und weiblichen Tieren (n= 4), im Vergleich zur Kontrollgruppe (WT) mit n= 5 männlichen und n= 8 weiblichen Tieren orale Glukosetoleranztests (OGTT) sowie intraperitoneale Insulin-Toleranztests (IPITT) durchgeführt. Zur Erstellung einer individuellen quantifizierten Risikofaktorenkonstellation wurde für jedes Versuchstier ein individuelles mathematisches Modell identifiziert, das in der Lage ist, die Messdaten aus OGTT und IPITT im Sinne eines „closed loops“ zu verbinden. Darüber hinaus wurden folgende Parameter als relevant etabliert und geschlechtsspezifisch analysiert: Glukose-Sensitivitäten k G 1 (Phase 1) und k G 2 (Phase 2) sowie Insulin-Sensitivität k X.

Ergebnisse: Im Alter von 6 Monaten ist bei den männlichen Tieren die Insulin-Sensitivität k X der KO-Gruppe signifikant (P= 0,024) gegenüber der WT-Gruppe erhöht. Pkbα-defiziente Tiere sind in der Lage, eine Glukoseresistenz durch eine erhöhte Insulin-Sensitivität zu kompensieren. Dieser Wirkmechanismus wird im IPITT durch einen stärkeren Glukose-Abfall deutlich.

Bei den weiblichen Tieren zeigten sich im Alter von 6 Monaten erhöhte Sensitivitäten (WT-Gruppe; kX P= 0,0022; k G 1 P= 0,0022) gegenüber der männlichen WT-Gruppe. Eine kompensatorische Reaktion in der weiblichen KO-Gruppe ist nicht zu beobachten.

Schlussfolgerungen: Im Alter von 6 Monaten konnten geschlechtsspezifisch unterschiedliche Tendenzen beobachtet werden: Verbesserte Glukosetoleranz bei den weiblichen Tieren (WT und KO) und bei den männlichen Tieren am ehesten genetisch determinierte Glukoseintoleranz in der WT-Gruppe versus Kompensation durch erhöhte Insulin-Sensitivität in der KO-Gruppe.