Muskuläre PKCΘ Aktivierung durch Diacylglyzerole führt zur Hemmung des proximalen Insulinsignalweges und reduzierter Glukoseaufnahme im Skelettmuskel von Menschen

Muskuläre Insulinresistenz ist mit gesteigerter Lipidspeicherung im Skelettmuskel assoziiert. Die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen sind beim Menschen noch weitgehend unklar. Wir bestimmten Diazylglyzerole (DAGs), Ceramide und die Aktivierung von neuen Proteinkinase C Isoformen (PKCß, δ, ε, Θ) in Muskelbiopsien von gesunden, jungen Menschen (KON, n = 16, 30 ± 5 Jahre, BMI: 24 ± 2 kg/m²), adipösen, jungen, insulinresistenten Menschen ohne Diabetes (ADI, n = 10, 29 ± 2J, 42 ± 2 kg/m²) und von Patienten mit Typ 2 Diabetes (T2D, n = 10, 59 ± 3J, 36 ± 1 kg/m²). Zur Messung der muskulären Insulinsensitivität führten wir hyperinsulinämische-euglykämische Clamps in Kombination mit stabilen Isotopen durch. In einer weiteren Gruppe von jungen gesunden Probanden (n = 7, 28 ± 2 y, 23 ± 3 kg/m²) untersuchten wir den Effekt von Lipiden auf den proximalen Insulinsignalweg im Muskel. Vor und 4,5 Stunden nach Lipid- (LIP) oder Glyzerininfusion (GLY) bestimmten wir die inhibitorische Serinphosphorylierung am Insulinrezeptor-Substrat 1 (IRS1-Ser1101) und die Insulin-abhängige Aktivierung der IRS-1 assoziierten Phosphoinositid-3-kinase (PI3K). ADI und T2D zeigten eine 35% und 64% höhere PKCΘ Aktivierung als KON (P < 0,05 vs. KON). Die Aktivierung der anderen PKC Isoformen und die Ceramidkonzentration im Muskel war in allen Gruppen vergleichbar. Nach Lipidinfusion beobachteten wir in gesunden Probanden einen ˜80% Anstieg der muskulären DAG, eine Steigerung der PKCΘ Aktivierung (P < 0,005) sowie eine ˜70% höhere (P < 0,005) IRS1-Ser1101 Phosphorylierung. Diese Veränderungen waren mit einer um ˜70% reduzierten Insulinstimulation der PI3K Aktivität verbunden (P < 0,05). In der Gesamtgruppe der Studienteilnehmer korrelierten bestimmte DAG Spezies (C16/C20_4, C18/C20_4, C18_2/C18, C18_1/C18, C18/C16) negativ mit der muskulären Glukoseaufnahme (r =-0,5, P < 0,01). Daraus lässt sich ableiten, dass bestimmte DAG-Spezies PKCΘ aktivieren und über Serinphosphorylierung des IRS-1 eine Hemmung des proximalen Insulinsignalweges im Muskel verursachen.