17β-Estradiol-gekoppeltes GLP-1 verhindert den Betazelluntergang in einem Mausmodell für Typ-2-Diabetes

Fragestellung: Obwohl GLP-1-Analoga seit Jahren zur Verbesserung der glucosestimulierten Insulinsekretion eingesetzt werden, ist ihre Wirkung auf den Erhalt der Betazellmasse nach wie vor limitiert. Durch Kopplung von 17β-Estradiol an GLP-1 (Finan et al., 2012) sollen die Betazell-protektiven Eigenschaften beider Verbindungen kombiniert und über den GLP-1-Rezeptor selektiv in Zielorgane transportiert werden. In dieser Studie haben wir untersucht, ob die Kopplung von 17β-Estradiol an GLP-1 tatsächlich einen verbesserten Betazellschutz im Vergleich zum nativen GLP-1 bietet.

Methodik: Diabetes-suszeptible New Zealand Obese (NZO)-Mäuse wurden 18 Wochen fettreich aber kohlenhydratfrei ernährt, wodurch sie eine starke Adipositas entwickeln. Durch den Wechsel auf eine kohlenhydrathaltige Diät entwickeln die Tiere synchronisiert innerhalb weniger Tage eine Hyperglykämie, welche einhergeht mit einen progressivem Betazellverlust (Kluth et al., 2011). Für einen Zeitraum von 27 Tagen erhielten die Tiere täglich eine Injektion GLP-1 bzw. GLP-1-Estradiol, beginnend vier Tage vor Diätwechsel. Während des Behandlungszeitraums wurden Futteraufnahme, Körpergewicht, Blutglucose und Plasmainsulin gemessen. Darüber hinaus wurde an Tag 16 nach Diätwechsel ein oraler Glucosetoleranztest (oGTT) durchgeführt.

Ergebnisse: GLP-1-behandelte NZO-Mäuse zeigten eine leichte Verringerung der Futteraufnahme, welche sich aber im Vergleich zur PBS-behandelten Kontrollgruppe als nicht signifikant erwies. Im Gegensatz dazu war die Futteraufnahme in GLP-1-Estradiol-behandelten Tieren stark verringert, was eine deutliche Reduktion des Körpergewichts zur Folge hatte. Die GLP-1-Behandlung konnte die Entstehung einer Hyperglykämie in NZO-Mäusen nicht verhindern, während GLP-1-Estradiol-behandelte Tiere im gesamten Messzeitraum normoglykämisch blieben. Darüber hinaus war die Glucosetoleranz und der pankreatischer Insulingehalt in GLP-1-Estradiol-behandelten Tieren verbessert.

Schlussfolgerung: 17β-Estradiol-gekoppeltes GLP-1 bietet gegenüber nativem GLP-1 verbesserte Eigenschaften zum Erhalt der Betazellmasse in Diabetes-suszeptiblen NZO-Mäusen.

Referenzen:

Finan B., Yang B., Ottaway N. et al. Targeted estrogen delivery reverses the metabolic syndrome. Nature Medicine 2012 Dec 6;18(12):1847 – 56.

Kluth O., Mirhashemi F., Scherneck S. et al. Dissociation of lipotoxicity and glucotoxicity in a mouse model of obesity associated diabetes: role of forkhead box O1 (FOXO1) in glucose-induced beta cell failure. Diabetologia. 2011 Mar;54(3):605 – 16.