Diabetologie und Stoffwechsel 2013; 8 - P110
DOI: 10.1055/s-0033-1341770

Die Minderung glukotoxischer neuronaler Spätschäden durch Humaninsulin in C. elegans ist abhängig von daf-16/FOXO und glod-4/Glyoxalase-1

M Mendler 1, A Schlotterer 1, Y Ibrahim 1, G Kukudov 1, T Fleming 1, PP Nawroth 1, M Morcos 1
  • 1Medizinische Universitätsklinik, Heidelberg, Germany

Fragestellung: Beruht die therapeutische Wirkung von Humaninsulin nur auf der Senkung des Blutzuckers, oder werden zusätzlich protektive zelluläre Signalwege durch Humaninsulin unter Kulturbedingungen mit einer hohen Glukosekonzentration aktiviert?

Methodik: Caenorhabditis elegans wurden unter Kultubedingungen gehalten, die zu einer Glukosekonzentration in Wurmextrakten führt, die schlecht eingestellten Diabetikern entspricht (12 – 14mM). Die exogene Zugabe von Humaninsulin wurde bezüglich der Lebensspanne und der neuronalen Struktur (fluoreszenzmikroskopische Beurteilung) und Funktion (Bewegungsanalysen) untersucht. Ferner wurden Expressionsanalysen mittels qRT-PCR durchgeführt, Glukose in Extrakten gemessen, reaktiver Sauerstoffverbindungen (ROS) und von Methylglyoxal abgeleitete Glykierungsprodukte (MG-AGEs) bestimmt.

Ergebnisse: Humaninsulin normalisierte die unter hoher Glukose verkürzte Lebensspanne sowie die neuronale Struktur und Funktion. Die Insulingabe führte zu einer vermehrten Expression der Superoxiddismutase (sod-3) und reduzierte die Akkumulation von ROS und MG-AGEs. Die Glukosekonzentration konnte durch Zugabe von Humaninsulin normalisiert werden. Die Aktivität der Glyoxalase-1 (GLOD-4) zeigte sich unter hoher Glukose reduziert und konnte durch Zugabe von Humaninsulin wiederhergestellt werden. In glod-4 defizienten und auch -überexprimierenden Tieren konnte Humaninsulin die Lebensspanne nicht mehr normalisieren.

Schlussfolgerungen: Humaninsulin verhindert Glukose-induzierte strukturelle und funktionelle neuronale Schäden und und hebt die lebensverkürzende Wirkung hoher Glukose in C. elegans auf. Es erhöht aktiviert detoxifizierende Systeme und senkt die Glukosekonzentration. Diese Effekte sind abhängig von daf-2/dem Insulinrezeptor und daf-16/FOXO. Die Wiederherstellung der Aktivität der Glyoxalase-1 ist essentiell für die Verlängerung der Lebensspanne durch Humaninsulin. Neben der Glukosesenkung sind weitere Mechanismen für die Wirkung von Humaninsulin verantwortlich.