Die mitochondriale Atp8 Mutation im B6-mtFVB Mausstamm begünstigt eine Lebersteatose ohne verstärkte Lipoinflammation des Fettgewebes

Fragestellung: Die conplastischen Mausstämme B6-mt^FVB und B6-mt^AKR unterscheiden sich durch eine mitochondriale Mutation im Atp8 Gen (Untereinheit 8 der ATP-Synthase). Nach 3 Monaten Hochfettdiät (HFD) entwickelte der B6-mt^FVB Stamm eine gestörte Glucosetoleranz und verminderte Insulinsensitivität. In dieser Studie wurde untersucht, ob sich die Atp8 Mutation auf (a) die Expression von proinflammatorischen Zyto- und Adipokinen im Abdominalfett und (b) auf Triglycerid-, Cholesterol- und Leptinspiegel im Blut auswirkt.

Methodik: B6-mt^AKR (AKR) und B6-mt^FVB (FVB) Mäuse wurden ab der 4. Lebenswoche über einen Zeitraum von 12 Wochen mit einer Hochfettdiät (HFD; 60% Fett) oder Kontrolldiät (CD; 10% Fett) gefüttert. Nach 3 Monaten wurden Körpergewicht, Blutglucose, Serumtriglyceride, Serumcholesterol und Serumleptin untersucht. Im Abdominalfett wurde die Genexpression von proinflammatorischen Zytokinen (Il-6, Il-1β, TNFα, INFγ) und Adipokinen (Adiponektin, Resistin, Leptin) untersucht. Im Lebergewebe wurde der Triglyceridgehalt bestimmt.

Ergebnisse: Die Serumtriglyceride waren in den HFD gefütterten FVB Tieren signifikant erhöht (FVB 198,1 ± 11,5 vs. AKR 154 ± 7,9 mg/dl; p < 0,05). Die Serumcholesterolspiegel waren jedoch in den AKR unter HFD höher als in FVB Tieren (AKR CD 123,6 ± 5,2 vs. AKR HFD 176,7 ± 16,9 mg/dl; p < 0,001). Im Lebergewebe von FVB Tieren fand sich unter HFD ein um 15% erhöhter Triglyceridgehalt (p < 0,01). Mit der Zunahme des Körpergewichts stiegen unter HFD die Plasmaleptinwerte und Leptingenexpression im Fettgewebe beider Stämme signifikant an (2,1 – 2,5-fach; p < 0,001). Unter HFD reagierten AKR Tiere mit einer erhöhten Expression proinflammatorischen Zytokine im viszeralen Fettgewebe (Il-6 3-fach; p < 0,001, Il-1β 4-fach; p < 0,01, TNFα 4,6-fach; p < 0,001). Hingegen zeigten FVB Tiere lediglich für Il-6 einen 4-fachen Anstieg (p < 0,001). Genexpressionsdaten von Adiponektin und Resitin zeigten in beiden Mausstämmen unter HFD eine Abnahme.

Schlussfolgerung: Die Mutation des Atp8 Gens (ATP-Synthase Untereinheit 8) führt unter HFD zu höheren Serumtriglyceriden und hepatischen Triglyceridgehalten. Die progrediente Entwicklung der Lebersteatose ist im FVB Stamm nicht durch eine verstärkte Expression proinflammatorischer Zytokine aus dem viszeralen Fettgewebe erklärbar. Die Daten belegen, dass die Atp8 mt-DNA Mutation über mitochondriale Dysfunktionen die Einlagerung von Triglyceriden in die Leber begünstigt. Mitochondriale Mutationen können daher die Suszeptibilität der Entwicklung einer Lebersteatose in der frühen Phase einer Adipositas begünstigen.