Aktivität des Insulin-/IGF-1-Rezeptor- Signalwegs im zentralen Nervensystem während des Alterns

Fragestellung: Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) leiden häufig unter kognitiven Einschränkungen und haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Demenz. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind zurzeit jedoch noch unklar. Sowohl bei Morbus Alzheimer als auch T2DM ist die Insulinrezeptor(IR)- und Insulin-like-growth factor-1- Rezeptor(IGF-1R)- Signaltransduktion im Gehirn der Patienten gestört und möglicherweise bei der Entstehung T2DM-assoziierter neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt. Daher haben wir die Expression des IR, des IGF-1R, der Insulinrezeptor- Substrate (IRS)-1 und -2 sowie die Aktivität des phosphatidylinositol 3 (PI3)- und mitogen-activated protein (MAP) Kinase- Signalwegs in 6 verschiedenen Regionen des murinen Gehirns im Alter von 6 – 100 Wochen untersucht.

Methodik: Im Alter von 6, 16, 60 und 100 Wochen wurden die Gehirne von männlichen und weiblichen C57BL/6- Mäusen analysiert. Dabei wurden frontaler, parietaler und occipitaler Kortex sowie Hippocampus, Thalamus und Cerebellum mittels Realtime-PCR- sowie Western Blot-Analysen bzw. Immunpräzipitation (IP) auf die Expression des IR, IGF-1R, IRS-1 und IRS-2 untersucht. Des Weiteren wurde der Grad der Phosphorylierung von AKT und ERK1/2 analysiert.

Ergebnisse: Auf mRNA-Ebene zeigte der IR einen Expressionsgipfel im Alter von 16 Wochen, der weitestgehend auf die weiblichen Tiere zurückzuführen war. Die mRNA-Expression des IGF-1R stieg in beiden Geschlechtern und allen untersuchten Hirnregionen während des Alterns signifikant an. Auch auf Proteinebene zeigte sich in den kortikalen Regionen sowie dem Hippocampus eine maximale IGF-1R- Expression im Alter von 100 Wochen. IRS-1 mRNA- Konzentrationen zeigten einen signifikanten Abfall während des Alterns in allen untersuchten Hirnregionen. Dieser altersabhängige Abfall von IRS-1 ließ sich auch auf Proteinebene nachweisen. Ähnlich wie beim IR stellte sich für IRS-2 ein mRNA-Gipfel im Alter von 16 Wochen dar, der bei beiden Geschlechtern ähnlich ausgeprägt war. Dieser IRS-2-Peak ließ sich mithilfe von Immunpräzipitationen auch auf Proteinebene darstellen. Die AKT- Phosphorylierung nahm während des Alterns ab; dies war bei männlichen Tieren stärker ausgeprägt als bei weiblichen. Auch die ERK- Phosphorylierung zeigte tendenziell einen Abfall im Alter, welcher jedoch nicht signifikant war.

Schlussfolgerungen: Der IR, IGF-1R sowie IRS-1/-2 zeigen altersabhängige und im Falle des IR auch geschlechtsspezifische Expressionsmuster im Gehirn. Sowohl der IR bei Weibchen als auch IRS-2 bei beiden Geschlechtern zeigen ein Expressionsmaximum bei 16 Wochen. IRS-1 ist im Alter signifikant weniger und der IGF-1R signifikant stärker exprimiert. Es zeigt sich eine Abnahme der Phosphorylierung von ERK und AKT während des Alterns. Dementsprechend sind die Veränderungen der IR/IGF-1R Signalkaskade, die in Gehirnen von Diabetikern gefunden werden ähnlich denen die während des Alterns auftreten.