Fragestellung: Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) leiden häufig unter kognitiven Einschränkungen
und haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Demenz. Die zugrunde liegenden
molekularen Mechanismen sind zurzeit jedoch noch unklar. Sowohl bei Morbus Alzheimer
als auch T2DM ist die Insulinrezeptor(IR)- und Insulin-like-growth factor-1- Rezeptor(IGF-1R)-
Signaltransduktion im Gehirn der Patienten gestört und möglicherweise bei der Entstehung
T2DM-assoziierter neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt. Daher haben wir die Expression
des IR, des IGF-1R, der Insulinrezeptor- Substrate (IRS)-1 und -2 sowie die Aktivität
des phosphatidylinositol 3 (PI3)- und mitogen-activated protein (MAP) Kinase- Signalwegs
in 6 verschiedenen Regionen des murinen Gehirns im Alter von 6 – 100 Wochen untersucht.
Methodik: Im Alter von 6, 16, 60 und 100 Wochen wurden die Gehirne von männlichen und weiblichen
C57BL/6- Mäusen analysiert. Dabei wurden frontaler, parietaler und occipitaler Kortex
sowie Hippocampus, Thalamus und Cerebellum mittels Realtime-PCR- sowie Western Blot-Analysen
bzw. Immunpräzipitation (IP) auf die Expression des IR, IGF-1R, IRS-1 und IRS-2 untersucht.
Des Weiteren wurde der Grad der Phosphorylierung von AKT und ERK1/2 analysiert.
Ergebnisse: Auf mRNA-Ebene zeigte der IR einen Expressionsgipfel im Alter von 16 Wochen, der
weitestgehend auf die weiblichen Tiere zurückzuführen war. Die mRNA-Expression des
IGF-1R stieg in beiden Geschlechtern und allen untersuchten Hirnregionen während des
Alterns signifikant an. Auch auf Proteinebene zeigte sich in den kortikalen Regionen
sowie dem Hippocampus eine maximale IGF-1R- Expression im Alter von 100 Wochen. IRS-1
mRNA- Konzentrationen zeigten einen signifikanten Abfall während des Alterns in allen
untersuchten Hirnregionen. Dieser altersabhängige Abfall von IRS-1 ließ sich auch
auf Proteinebene nachweisen. Ähnlich wie beim IR stellte sich für IRS-2 ein mRNA-Gipfel
im Alter von 16 Wochen dar, der bei beiden Geschlechtern ähnlich ausgeprägt war. Dieser
IRS-2-Peak ließ sich mithilfe von Immunpräzipitationen auch auf Proteinebene darstellen.
Die AKT- Phosphorylierung nahm während des Alterns ab; dies war bei männlichen Tieren
stärker ausgeprägt als bei weiblichen. Auch die ERK- Phosphorylierung zeigte tendenziell
einen Abfall im Alter, welcher jedoch nicht signifikant war.
Schlussfolgerungen: Der IR, IGF-1R sowie IRS-1/-2 zeigen altersabhängige und im Falle des IR auch geschlechtsspezifische
Expressionsmuster im Gehirn. Sowohl der IR bei Weibchen als auch IRS-2 bei beiden
Geschlechtern zeigen ein Expressionsmaximum bei 16 Wochen. IRS-1 ist im Alter signifikant
weniger und der IGF-1R signifikant stärker exprimiert. Es zeigt sich eine Abnahme
der Phosphorylierung von ERK und AKT während des Alterns. Dementsprechend sind die
Veränderungen der IR/IGF-1R Signalkaskade, die in Gehirnen von Diabetikern gefunden
werden ähnlich denen die während des Alterns auftreten.