Der Einfluss von Immunsuppressiva auf die alpha- und beta Zellproliferation nach Inseltransplantation in Mäusen

Hypothese: Die derzeitig in der Transplantationsmedizin eingesetzten Immunsuppressiva stören das Gleichgewicht zwischen Betazellregeneration und Betazelluntergang und führen somit zu einem progredienten Graft-Versagen.

Ziel dieser Arbeit war es, den antiproliferativen Einfluss gängiger Immunsuppressiva auf Alpha- und Betazellen nach syngener Inseltransplantation in Mäusen zu untersuchen.

Methodik: Syngene Inseln wurden diabetischen C57BL/6-Mäusen nach Abklemmen der linken Äste der V. portae ransplantiert. Zur kontinuierlichen Markierung der sich teilenden Betazellen wurden osmotische Pumpen mit 50 mg Bromodeoxyuridin/100 µl DMSO in die Bauchhöhle eingelegt. In den Versuchsgruppen wurden zusätzlich Sirolimus, Everolimus, Tacrolimus und Mycophenolat (MMF) appliziert. Postoperativ erfolgte eine regelmäßige Kontrolle der Blutzuckerwerte. Nach zwei bzw. vier Wochen wurden die Seruminsulinkonzentration bestimmt und ein Glukosetoleranztest durchgeführt. Im Anschluss wurden die rechten Leberlappen entnommen. Nach Anfertigung von Paraffinschnitten wurden diese immunhistochemisch (BrdU und Ki67) gefärbt und analysiert. Zudem wurde die relative Alpha- und Betazellfläche bestimmt.

Ergebnisse: Vier Wochen nach Transplantation hatten Tiere der aller Behandlungsgruppen signifikant höhere Blutzuckerwerte im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Seruminsulinkonzentrationen wurden durch die Behandlung mit Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus signifikant erniedrigt. MMF war das einzige Immunsuppressivum, welches weder relative Betazellfläche noch die kumulative Proliferationsrate (BrdU-Färbung) oder Proliferationsfrequenz (Ki67-Färbung) von Betazellen im Vergleich zur Kontrollgruppe beeinträchtigte. Nach MMF-Behandlung war zudem die kumulative Proliferationsrate von Betazellen im Vergleich zu allen anderen Immunsuppressiva signifkant höher.

Diskussion: In diese Studie konnte nachweisen, dass Betazellen nach Inseltransplantation in die Leber diabetischer Mäuse ein ausgeprägtes Regenerationsvermögen besitzen, solange sie nicht durch Immunangriffe oder Immunsuppressiva beeinträchtigt werden. Hierbei zeigt die Verbesserung von Glukosetoleranz und Blutzuckerprofil über einen Zeitraum von vier Wochen, dass die Betazellmasse die Fähigkeit besitzt, durch Expansion den Glukosemetabolismus zu verbessern. Im Gegensatz zu den anderen untersuchten Immunsuppressiva beeinträchtige MMF weder die Betazellproliferation noch die relative Betazellfläche. Obwohl die Proliferationsfähigkeit humaner Betazellen weniger ausgeprägt ist, könnte die Verwendung von MMF die Langzeitergebnisse nach Inselzelltransplantation verbessern.