Diabetologie und Stoffwechsel 2013; 8 - FV27
DOI: 10.1055/s-0033-1341687

Toll-like Rezeptor 4 Defizienz im Tiermodell des Typ 1 Diabetes: Keine Beeinträchtigung der Betazellfunktion aber Störung der Insulinsensitivität

AL Reinbeck 1, HJ Partke 1, H Al-Hasani 1, V Burkart 1, M Roden 1, 2
  • 1Deutsches Diabetes-Zentrum, Düsseldorf, Germany
  • 2Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf, Germany

Fragestellung: Der Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) wurde ursprünglich als ein Rezeptor der natürlichen Immunität identifiziert, der zentrale immunregulatorische Funktionen besitzt. Aktuelle Studien in Tiermodellen zeigen, dass der TLR4 auch an der Kontrolle der Energie- und Glukosehomöostase beteiligt ist und lassen deshalb vermuten, dass der Rezeptor eine wichtige Rolle in der Entwicklung des autoimmun-vermittelten Diabetes in der non-obese diabetic (NOD) Maus, einem Tiermodell des Typ 1 Diabetes, spielt. Wir prüften die Hypothese, dass eine TLR4 Defizienz die Insulinfreisetzung und die Insulinsensitivität in der NOD Maus beeinträchtigt.

Methodik: Von weiblichen TLR4-exprimierenden (TLR4+/+) und TLR4-defizienten (TLR4-/-) NOD Mäusen (120 Tage alt) wurde das Körpergewicht und die Futteraufnahme dokumentiert. Die Körperzusammensetzung wurde durch Magnet Resonanz Imaging (MRI) bestimmt. Die Glukose-stimulierte Insulinfreisetzung wurde an isolierten pankreatischen Inseln untersucht und mithilfe eines intraperitonealen Insulintoleranztests (ipITT) wurde die Insulinsensitivität analysiert.

Ergebnisse: Im Vergleich zu TLR4+/+ NOD Mäusen weisen TLR4-/- NOD Mäuse ein erhöhtes Körpergewicht auf (TLR4+/+: 25,4 ± 1,3 g, TLR4-/-: 28,1 ± 1,7 g, p < 0,01), bei vergleichbarer Nahrungsaufnahme (TLR4-/-: 0,16 ± 0,01, TLR4+/+: 0,15 ± 0,01 g/g Körpergewicht). TLR4-/- NOD Mäuse haben eine erhöhte Körperfettmasse (13,2 ± 1,8%) im Vergleich zu TLR4+/+ NOD Mäusen (10,9 ± 1,6%, p < 0,05). Die Glukose-stimulierte Insulinfreisetzung der Langerhans-Inseln zeigt, dass TLR4+/+ und TLR4-/- NOD Mäusen vergleichbare Mengen an Insulin freisetzen (5 mM Glukose: TLR4+/+: 129,3 ± 9,1 pg/ml, TLR4-/-: 105,5 ± 45,3 pg/ml; 28 mM Glukose: TLR4+/+: 239,2 ± 15,2 pg/ml, TLR4-/-: 314,1 ± 84,2 pg/ml). Allerdings ist der Abfall der Blutglukosekonzentration während eines ipITT nach 60 Minuten in TLR4-/- NOD Mäusen um 56% schwächer als in TLR4+/+ Mäusen (p < 0,001).

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine selektive TLR4-Defizienz in NOD Mäusen keine Beeinträchtigung der Betazellfunktion, aber eine Verringerung der Insulinsensitivität bedingt. Unsere Befunde weisen darauf hin, dass eine gestörte Glukosehomöostase in prädiabetischen TLR4-defizienten NOD Mäusen zu einer Beschleunigung der Diabetesprogression beitragen kann.