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DOI: 10.1055/s-0033-1334801
Altersabhängige Effekte der Überexpression von prepro-Endothelin-1 auf das pulmonalvaskuläre und respiratorische System
Einleitung: Die Beteiligung des Endothelin-Systems an der Pathogenese zahlreicher Erkrankungen, wie pulmonalarterielle Hypertonie (PAH), Asthma bronchiale und COPD, ist bereits häufig postuliert worden. Die PAH ist die bislang einzige Erkrankung, in der das Endothelin-System pharmakologisch moduliert wird. Endothelin-1 (ET-1), der für die Lunge bedeutendste Vertreter der Endothelinfamilie, wirkt proinflammatorisch, kontrahierend auf Gefäß- und Bronchialmuskulatur und moduliert darüber hinaus Zellwachstum und -überleben. Wir untersuchten die chronischen Effekte einer ET-1-Überexpression.
Methoden: Prepro-Endothelin-1-überexprimierende Mäuse (ET-1tg) und Wildtyp-Mäuse (WT) wurden sowohl in jungem (2 – 6 Monate), als auch in fortgeschrittenem Alter (16 – 18 Monate) vergleichend analysiert. Widerstand und Reagibilität des Gefäß- und Atemwegsystems wurden an isoliert perfundierten und ventilierten Mauslungen untersucht. Ferner erfolgten Gewichtsanalysen der Herzkompartimente.
Ergebnisse: Junge ETtg-Mäuse wiesen im Vergleich zu den WT-Mäusen eine pulmonalvaskuläre Hyperreagibilität auf, bei unverändertem pulmonalarteriellem Widerstand und ohne Anzeichen einer Rechtsherzhypertrophie. In fortgeschrittenem Alter waren hingegen ein erhöhter pulmonalarterieller Widerstand und Zeichen einer Rechtsherzhypertrophie in den ETtg-Mäusen im Vergleich zu den WT-Mäusen nachweisbar, wohingegen die pulmonalvaskuläre Reagibilität unverändert war. Interessanterweise war die Atemwegsreagibilität in den ETtg-Mäusen im Vergleich zu den WT-Mäusen vermindert. Sowohl bei WT- als auch bei ETtg-Mäusen war eine deutliche altersabhängige Reduktion der Reagibilität des Bronchial- und Gefäßsystems nachweisbar.
Diskussion: Die Überexpression von prepro-ET-1 führte zu altersabhängigen PAH-assoziierten Veränderungen. Während bei den jungen ETtg-Mäusen eine pulmonalvaskuläre Hyperreagibilität nachweisbar war, fanden sich bei den gealterten Tieren Hinweise für einen fixierten pulmonalen Hypertonus mit konsekutiver Rechtsherzhypertrophie.