Effiziente Deposition und anhaltende Lungenkonzentration nach Inhalation von NVA237 via Breezhaler® beim Menschen

Einleitung: Diese Studie wurde an gesunden Probanden (HVs) durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit von inhalativem NVA237 (Glycopyrroniumbromid), verabreicht mithilfe des Breezhalers®, zu untersuchen und um den Anteil der pulmonalen und gastrointestinalen (GI) Resorption an der systemischen Exposition zu evaluieren. Um die Pharmakokinetik (PK) der NVA237 Resorption in der Lunge zu testen, wurde die gastrointestinale Resorption durch orale Gabe von Aktivkohle blockiert.

Methode: Im ersten Teil der Studie wurde 400 µg NVA 237 oral an zehn HVs, mit und ohne begleitende Gabe von Aktivkohle, verabreicht, um zu zeigen, dass die GI-Resorption geblockt werden kann. Im zweiten Teil (n = 20 HVs) wurde die PK von 200 µg inhalativem NVA237, mit und ohne Aktivkohle, mit einer i.v. Gabe von 120 µg Glycopyrroniumbromid verglichen. Die Plasma PK Daten wurden anhand von nicht-kompartimentellen und kompartimentellen Methoden analysiert.

Ergebnisse: Im ersten Teil konnte gezeigt werden, dass die orale Gabe von Aktivkohle eine effektive Methode darstellt, um die orale Resorption von NVA237 zu blockieren. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem NVA237 (ohne Aktivkohle) wurde auf rund 5% geschätzt. Im zweiten Teil betrug die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativem NVA237 ca. 40%. Ca. 90% der systemischen Exposition wurde durch die pulmonale Resorption verursacht, 10% durch GI Resorption. Etwa 36% der inhalativen Dosis wurde in der Lunge deponiert und resorbiert. Die mittlere terminale Halbwertszeit von NVA237 war 52,5h und 57,2h nach inhalativer, 6,2h nach i.v. und 2,8h nach oraler Verabreichung.

Schlussfolgerung: NVA237, mithilfe des Breezhalers® inhaliert, wird in der Lunge effizient deponiert und resorbiert. Die terminale Halbwertszeit von NVA237 ist nach inhalativer Anwendung viel länger als nach i.v. oder oraler Gabe, was auf eine anhaltende Lungenkonzentration von NVA237 nach Inhalation hindeutet.