Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0033-1334717
Endothelinrezeptor-Antagonisten beeinflussen die inflammatorische Antwort humaner pulmonalvaskulärer glatter Muskelzellen auf bakterielle Endotoxine
Hintergrund: Bakterielle Besiedelung und Infektion bedingen und befördern Exazerbationen chronisch-inflammatorischer Lungenerkrankungen. Gegenwärtige therapeutische Ansätze liefern z.B. bei der COPD, gerade bei Patienten mit häufigen Exazerbationen, nur unzureichende Ergebnisse, so dass Bedarf an neuen Therapieoptionen besteht.
Ziel: Unser Ziel war es, die inflammatorische Antwort von pulmonalvaskulären glatten Muskelzellen (PVSMCs) auf LPS aufzuklären und herauszufinden, ob diese Reaktion durch Antagonisten von Endothelin-A-Rezeptoren (ETAR) (Ambrisentan), ETBR (BQ788) oder beiden Rezeptorsubtypen (Bosentan) modifiziert wird.
Methoden: Humane PVSMCs von n = 4 – 6 Spendern wurden mit hoch aufgereinigtem langkettigen LPS (S-LPS), hoch aufgereinigtem kurzkettigen LPS (Re-LPS, kürzeste Form), M-LPS (Mischung aus langen und kurzen Formen) von Salmonella spp., Lipooligosaccharid (LOS) von nonetypeable H. influenzae (NTHi) oder mit NTHi-Extrakt jeweils in An- und Abwesenheit der Endothelinrezeptor-Antagonisten (ERA; 10-7-10-5 M) für 72 Stunden inkubiert. Dann wurden Zytokine mittels ELISA gemessen.
Ergebnisse: Alle LPS-Formen und NTHi-Extrakt induzierten eine konzentrationsabhängige Ausschüttung von IL-6, IL-8 und GM-CSF aus PVSMCs (je p < 0,05). Am effektivsten waren M-LPS und LOS. Die Effekte von M-LPS wurden durch Polymyxin B und CLI-095 (TLR4-Inhibitor) vollständig aufgehoben, durch TLR2-/TLR9-Inhibitoren jedoch nicht beeinflusst. Die M-LPS-induzierte IL-6-Ausschüttung wurde durch alle ERA reduziert (je p < 0,05). Die IL-8- und GM-CSF-Ausschüttung wurde durch Bosentan und BQ788, jedoch nicht durch Ambrisentan reduziert (je p < 0,05).
Diskussion: PVSMCs tragen zur inflammatorischen Antwort nach bakterieller Exposition bei und können deshalb therapeutisches Ziel bei chronischen Atemwegserkrankungen sein. Die Zytokinausschüttung zeigt spezifische Reaktionen auf die Antagonisierung der einzelnen Endothelinrezeptor-Subtypen, die therapeutisch günstig sein kann.
Finanziell unterstützt von Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH.