Hintergrund: Bakterielle Infektionen verursachen COPD Exazerbationen, die u.a. mit Moxifloxacin (MXF) therapiert werden. Die Infektanfälligkeit ist bei COPD erhöht. IL-2 induziert Th1 Proliferation, was entscheidend zur Infektabwehr beiträgt. Bakterielles Endotoxin (LPS) kann via TLR4 die Signalwege MyD88/IRAK und TRIF/IKKε/TBK1 aktivieren.
Hypothese: LPS reguliert IL-2 und Proliferation in Th1 Zellen, diese Regulation ist bei COPD gestört.
Methoden: CD4+ T-Zellen aus dem peripheren Blut von je n = 10 Nie-Rauchern (NR), aktiven Rauchen ohne Atemwegsobstruktion (R) und aktiven Rauchen mit COPD wurden ex vivo zu Th1 Zellen aktiviert und mit LPS stimuliert. IL-2, MyD88 und TRIF Expression sowie Zellzahlen wurden vergleichend zwischen den Kohorten via ELISA, qRT-PCR und Trypanblau-Färbung untersucht.
Ergebnisse: NTHi-Extrakt supprimiert IL-2, dieser Effekt wird durch Polymyxin B und CLI-095 (LPS/TLR4 Inhibitoren) aufgehoben. LPS supprimiert IL-2 und Th1 Zellzahlen. Diese Effekte sind bei COPD verstärkt und korrelieren invers zur FEV1 [% pred.] (je p < 0,05) aber nicht zum Zigarettenkonsum. Das MyD88/TRIF1 Expessionsverhältnis in Th1 Zellen ist bei COPD geringer als bei NR (p < 0,05). Die Reduzierung von IL-2 durch LPS wird bei NR nur durch Blockierung des MyD88/IRAK Signalwegs, bei COPD jedoch nur durch Blockierung des TRIF/IKKε/TBK1 Signalwegs aufgehoben. MXF revertiert die verstärkte Reduzierung von IL-2 und Zellzahl durch LPS bei COPD durch Blockierung der p38MAP-Kinase (p < 0,05). LPS und MXF induzieren keinen Th1 Zelltod.
Schlussfolgerungen: Die Th1 Antwort auf bakterielle Infektionen ist bei COPD durch eine Umschaltung vom MyD88/IRAK auf den TRIF/IKKε/TBK1 Signalweg, was zu einer Verstärkung der Reduktion von IL-2 und Zellproliferation durch LPS führt, supprimiert. Das kann die erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen bei COPD erklären. Therapeutische Modulation der TLR4 Signalwege und von p38MAPK, z.B. durch MXF könnte Exazerbationsraten reduzieren.
