Z Gastroenterol 2013; 51 - P_4_10
DOI: 10.1055/s-0032-1332055

Verstärkung der Hepatokarzinogenese und Entwicklung eines cholestatischen Phänotyps durch den Verlust der p21 Expression in NEMODhepa Mäusen

H Ehedego 1, MV Boekschoten 2, M Müller 2, N Gaßler 3, C Liedtke 1, C Trautwein 1
  • 1University Hospital Aachen, Department of Internal Medicine, Aachen, Germany
  • 2Wageningen University, Department for Nutrition, Metabolism & Genomics, Wageningen, The Netherlands
  • 3University Hospital Aachen, Institute of Pathology, Aachen, Germany

Hintergrund: Die Hepatozyten-spezifische Nemo (NemoΔhepa) Deletion und die daraus resultierende NFkB Inhibierung führt zu chronischer Apoptose und kompensatorischer Proliferation. Unsere bisherigen Studien zeigen, dass der Zellzyklusinhibitor p21 in NEMOΔhepa Mäusen überexprimiert wird, obwohl diese Tiere eine spontane Proliferation aufweisen. Ziel: In der vorliegenden Studie wurde daher der Zusammenhang zwischen p21 Überexpression und der Hepatokarzinogenese in den NemoΔhepa Mäusen untersucht.

Methoden: Wir generierten NemoΔhepap21-/- doppelknockout Mäuse und analysierten so die Bedeutung von p21 für die Progression der spontanen Hepatokarzinogenese in NEMOΔhepa Mäusen. Ergebnisse: Der Verlust der p21 Expression in NEMOΔhepa Mäusen resultiert in einem erhöhten Leber- und Körpergewichts Verhältnis sowie einer erhöhten Anzahl spontan entstandener HCCs. Die verstärkte Hepatokarzinogenese in NEMOΔhepap21-/- Mäusen ging mit gesteigerten AST und ALT Serum Werten einher. Des Weiteren entwickelte sich in 52 Wochen alten Tieren ein cholestatischer Phänotyp. Die Lebern der doppel-knockout Mäuse weisen gelbe Areale auf und diese korrelieren mit einem verstärkten Anstieg der Cholestasemarker (alkalische Phosphatase, Bilirubin). Untersuchungen an 8 Wochen alten p21-defizienten NEMOΔhepa Mäusen zeigen, dass die verstärkte Lebererkrankung mit einer gesteigerten DNA-Schädigung assoziiert ist. Die p21-vermittelte Sensitivität gegenüber DNA-Schädigung konnte zusätzlich im LPS-Model nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigte sich im LPS-Model eine gesteigerte Apoptoserate, die zu früherer Letalität der NEMOΔhepap21-/- Mäuse führte im Vergleich zu NEMOΔhepa single Knockouts. Der LPS-vermittelte Tod in NEMOΔhepap21-/- konnte durch die Deletion von TNFR1 revertiert werden.

Schlussfolgerung: Der Verlust von p21 in NEMOΔhepa Mäusen führt zur vermehrten DNA Schädigung und dadurch zur verstärkten Hepatokarzinogenese. Neben seiner Rolle als Zellzyklusinhibitor konnte daher für p21 erstmals eine zusätzliche protektive Funktion gegenüber DNA-Schädigung zugeschrieben werden.