Ein häufig vorkommender UGT1A-Haplotyp reduziert die protektive Antwort auf HCC assoziierte Umwelt- und im Tabakrauch enthaltene Karzinogene: eine in vivo Analyse

Einleitung: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) entwickelt sich häufig im Rahmen chronischer Lebererkrankungen und ist unter anderem mit Zirrhose und Karzinogenexposition assoziiert. UDP-Glukuronosyltransferasen (UGTs) können Karzinogene wie 2-Amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridin- (PhIP) und Benzo(a)pyren-(BaP) Metabolite detoxifizieren und stellen damit einen protektiven Faktor dar. In verschiedenen Studien wurde eine genetische UGT1A7-Variante (UGT1A7*3) mit HCC-Entwicklung assoziiert und kürzlich weiterhin als Teil eines komplexen UGT1A-Haplotypen zusammen mit Varianten der UGT1A1-, UGT1A3- und UGT1A6-Gene identifiziert. 10% der weißen Bevölkerung sind Träger des homozygoten UGT1A-Haplotyps, der einen erheblichen Einfluss auf die basale UGT1A-Expression sowie auf die UGT1A-Induzierbarkeit in vivo in der humanisierten transgenen (htg) UGT1A-SNP Maus hat (Ehmer et al., Hepatology 2011). Ziel dieser Studie war die Untersuchung der transkriptionellen Induzierbarkeit des UGT1A-Haplotypen durch Umwelt- und im Tabakrauch enthaltene Karzinogene, die nachweislich zu neoplastischer Initiation und HCC beitragen können.

Methoden: HtgUGT1A-WT und htgUGT1A-SNP Mäuse wurden 3 Tage i.p. entweder mit PhIP (50mg/kg) oder BaP (125mg/kg) behandelt. RNA wurde aus der Leber isoliert und die UGT1A-mRNA Expression mittels TaqMan PCR quantifiziert.

Ergebnisse: In der Leber von PhIP behandelten htgUGT1A-WT-Mäusen konnte eine signifikante Induktion der Transkription von UGT1A1 (27-fach) und UGT1A7 (10-fach) beobachtet werden, die in htgUGT1A-SNP-Mäusen nicht detektierbar war. Eine Behandlung mit BaP führte zu einer 39-fachen UGT1A1-Induktion in der Leber männlicher htgUGT1A-WT-Mäuse und zu einer 110-fachen Induktion von UGT1A1 in weiblichen Mäusen. Weiterhin wurde eine signifikante transkriptionelle Aktivierung von UGT1A6 (5-fach), UGT1A7 (10-fach) und UGT1A9 (45-fach) in der Leber von htgUGT1A-WT-Mäusen detektiert. Im Gegensatz zu der htgUGT1A-WT-Mauslinie war die Induktion der transkriptionellen Aktivität durch BaP in htgUGT1A-SNP-Mäusen entweder stark reduziert oder gar nicht nachweisbar.

Diskussion: Diese Studie zeigt erstmals eine UGT1A-Regulation durch die Karzinogene PhIP und BaP. Die UGT1A-Gene enkodieren Glukuronidierungsenzyme, die Karzinogene detoxifizieren und damit zum Schutz der Zelle beitragen. Während der humane UGT1A-Genlokus in der Wildtyp-Form eine erhebliche Induktion durch die Karzinogene zeigte, war diese transkriptionelle Aktivierung in UGT1A-SNP-Mäusen nicht nachweisbar oder stark reduziert. Daher weisen die Daten dieser Studie darauf hin, dass 10% der weißen Bevölkerung eine genetische Prädisposition aufweisen, die die physiologische Antwort auf Umweltkarzinogene entscheidend verändert. Damit stellt der UGT1A-Haplotyp einen signifikanten Risikofaktor für eine beeinträchtigte Detoxifizierung, Genotoxizität, neoplastische Initiation und letztlich einen Kofaktor für das HCC-Risiko dar.