Z Gastroenterol 2013; 51 - P_2_14
DOI: 10.1055/s-0032-1331977

HGF/c-Met wirkt protektiv bei der Acetaminophen-induzierten Leberschädigung

M Kaldenbach 1, S Erschfeld 1, FJ Cubero 1, M Hatting 1, C Wruck 2, C Trautwein 1, KL Streetz 1
  • 1RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Deutschland
  • 2RWTH Aachen, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Aachen, Deutschland

Hintergrund: Paracetamol induzierte Hepatozytenschädigung ist verantwortlich für einen Großteil fataler Leberversagen. Pathogenese und Möglichkeiten der spezifischen therapeutischen Intervention sind bislang nur unzureichend geklärt. Ziel dieser Studie ist, die Rolle des Thyrosinkinaserezeptors c-Met (HGF/c-Met Achse) bei der akut medikamentös toxischen Leberschädigung zu definieren.

Methode: Zur Induktion einer akut-toxischen Leberschädigung wurden konditionale c-Met knockout Mäusen (c-MetΔhepa) und Kontrolltiere (c-MetloxP/loxP) mit Acetaminophen (300mg/kg ip.) injiziert. Zusätzlich wurde eine Versuchsgruppe mit N-Acetylcystein behandelt. Blut und Gewebe wurden nach 6 und 48 Stunden entnommen.

Ergebnisse: In c-MetΔhepa Mäuse waren nach Acetaminophen-Gabe signifikant höhere Transaminasen (>10x höher) nachweisbar. Die histopathologische Analyse zeigte konkordant in c-MetΔhepa Mäusen vermehrt hämorrhagische Nekrosen und signifikant mehr TUNEL(+) Zellen, hingegen keinen Unterschied in der Aktivierung von Caspase-3. Weiterhin war ein signifikant stärkeres Entzündungsinfiltrat nachzuweisen (Ly6g(+) Zellen). c-MetΔhepa Mäuse zeigten als Ausdruck der vermehrten Schädigung eine kompensatorisch erhöhte anti-oxidative Stressantwort (erhöhte mRNA-Expression von Hämoxygenase-1, CCL2, Metallothionin 1/2 sowie des Transkriptionsfaktors Nrf2) und offensichtlich eine verminderte Phosphorylierung der Proteinkinasen Akt und ERK. Eine therapeutische Behandlung mit N-Acetylcystein führte in beiden untersuchten Mausgruppen zu einer Reduktion der Leberschädigung, sowie zu einer weniger starken Induktion der untersuchten oxidativen Stress abhängigen Gene in c-MetΔhepa Mäusen.

Diskussion: Wir konnten zeigen, dass der Wachstumsfaktor-Rezeptor c-Met für die Pathogenese des Acetaminophen-induzierten Leberversagens von offensichtlich bislang unbekannter zentraler Bedeutung ist. Damit bietet der HGF/c-Met-Signalweg einen möglichen neuen Ansatzpunkt zur Therapie des medikamentös toxischen Leberversagens.