Z Gastroenterol 2013; 51 - P_2_02
DOI: 10.1055/s-0032-1331965

PPARs und ihr Einfluss auf die hepatische Lipidhomöostase

K Arnold 1, S Sales 1, A Shevchenko 1, R Gebhardt 1
  • 1Universität Leipzig, Insitut für Biochemie, Medizinische Fakultät, Leipzig, Germany
  • 2Max-Plank-Institut, Molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden, Germany

Hintergrund: Die Leber ist eines der größten Stoffwechselorgane im Organismus. Neben dem Glucose-, Aminosäuren- und Fremdstoffmetabolismus laufen wichtige Vorgänge zur Regulation der Lipidhomöostase in den Parenchymzellen ab. Dieser Prozess wird im Wesentlichen durch die Expression von lipogenen Transkriptionsfaktoren gesteuert, wobei die Peroxisomen Proliferations-aktivierten Rezeptoren (PPARs) eine zentrale Rolle einnehmen. Obwohl deren Wirkmechanismen in vielen Arbeiten zumeist am Fetttgewebe bereits untersucht worden sind, ist bis heute wenig bekannt über die Zielgene die im direkten Zusammenhang mit der Expression von Ppar-alpha und Ppar-gamma in der Leber stehen. Ebenfalls ungeklärt ist bis heute in wie weit die zelluläre Lipidmenge und deren genaue Zusammensetzung durch Veränderungen der PPAR-Expression moduliert wird.

Methoden: Zur Untersuchung der Funktionen von Ppar-alpha und Ppar-gamma im Lipidstoffwechsel, wurden diese einzeln oder gemeinsam selektiv in kultivierten Hepatozyten mittels RNA Interferenz inhibiert. Nach 12- bis 48-stündiger Inkubation wurde die RNA der Zellen isoliert und für Transkriptomanalysen bzw. qRT-PCR-Analysen verwendet Die hervorgerufenen Veränderungen der Lipidzusammensetzung der Hepatozyten wurden mittels Shotgun-Lipidomanalyse untersucht.

Ergebnisse: Die Ergebnisse der Transkriptomanalysen für Ppar-alpha und Ppar-gamma zeigen ein reiches Spektrum von regulierten Genen insbesondere aus den Bereichen Transport, Zellzyklus und metabolische Prozesse. Es finden sich jedoch deutliche Unterschiede zur einschlägigen Literatur hinsichtlich der Veränderung der Expression scheinbar bekannter Zielgene, wie z.B. Fasn, Cpt1a, Gpam und Elovl3/6. Auch der Einfluss auf den Lipidgehalt der Zellen veränderte sich durch die selektive Inhibierung der PPPARs nicht in dem Maße wie erwartet. Allerdings fand sich eine deutliche Zunahme der Triacylglyceride und eine Abnahme von Sphingomyelin, während die Zusammensetzung der anderen Lipidklassen weniger betroffen war.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass die bis heute bekannten Prozesse, die durch die PPARs gesteuert werden, nicht generell auf die Leber übertragbar sind. Möglicherweise ist für die Regulation von Genen des Lipidstoffwechsels durch die PPARs ein Zusammenspiel mit anderen Transkriptionsfaktoren nötig.