Altersabhängige Veränderungen der Expression des Insulin- und IGF1-Rezeptors sowie des Insulinrezeptor-Substrats-1 und -2 im murinen ZNS

Fragestellung: Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Demenz. Weitestgehend unklar ist bislang welche neuronalen Prozesse und molekularen Mechanismen eine Rolle spielen. Die Insulinrezeptor(IR)- und Insulin-like-growth factor-1- Rezeptor(IGF1R)-Signaltransduktion ist in Gehirnen von Patienten mit Morbus Alzheimer sowie T2D gestört und scheint daher bei der Entstehung Diabetes-assoziierter neurodegenerativer Erkrankungen wesentlich beteiligt zu sein. Daher haben wir die Expression des IR, des IGF1R sowie der Insulinrezeptor-Substrate (IRS)-1 und -2 im frontalen, parietalen und occipitalen Kortex sowie im Hippocampus, Thalamus und Cerebellum des murinen Gehirns während des Alterns untersucht. Methodik: Die Gehirne von jeweils 3männlichen und 3 weiblichen C57BL/6- Mäusen wurden im Alter von 6, 16, 60 und 100 Wochen mittels Realtime-PCR Analysen auf die mRNA-Expression des IR, IGF1R, IRS-1 und IRS-2 untersucht sowie mittels Western Blots und Immunpräzipitation auf die Proteinebene. Die Analysen erfolgten für frontalen, parietalen und occipitalen Kortex sowie Hippocampus, Thalamus und Cerebellum. Ergebnisse: Auf mRNA-Ebene zeigte der IR einen Expressionsgipfel im Alter von 16 Wochen, der weitestgehend auf die weiblichen Tiere zurückzuführen war. Dieser Gipfel konnte auf Proteinebene im Hippocampus nachvollzogen werden nicht jedoch in den anderen Hirnregionen. Die mRNA-Expression des IGF1R stieg in beiden Geschlechtern während des Alterns signifikant an. Auf Proteinebene zeigte sich in den kortikalen Regionen sowie dem Hippocampus eine maximale IGF1R-Expression im Alter von 100 Wochen. IRS-1 mRNA-Konzentrationen zeigten einen signifikanten Abfall während des Alterns. Dieser ließ sich auch auf Proteinebene in allen untersuchten Hirnregionen nachweisen. Ähnlich wie bereits für den IR beschrieben, stellte sich bei der mRNA-Expression des IRS-2 ein Gipfel bei 16 Wochen dar, welcher sowohl bei den männlichen als auch weiblichen Tieren nachweisbar war. Schlussfolgerungen: Der IR und IGF1R sowie IRS-1 und -2 zeigen im murinen Gehirn ein altersabhängiges und teilweise geschlechtsspezifisches Expressionsmuster. Der IR zeigt in den Weibchen und IRS-2 in Weibchen und Männchen ein Expressionsmaximum bei 16 Wochen. IRS-1 ist im Alter signifikant weniger und der IGF1R signifikant stärker exprimiert.