Mutationsanalysen bei MDS

Das Myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine maligne Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle mit einem hohen Risiko zur Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML). Insbesondere besteht eine große Variabilität in Bezug auf Prognose und Verlauf der Erkrankung. Zusätzlich zu zytogenetischen Aberrationen wurde in den letzten Jahren eine steigende Anzahl an molekularen Veränderungen bei Patienten mit MDS beschrieben, deren Einfluss auf die Pathogenese wie auch auf den Progress der Erkrankung es zu untersuchen gilt.

Dabei sind vor allem Genmutationen von größerem Interesse, die zur Diagnostik wie auch zur Risikostratifizierung der Patienten beitragen können.

Mutationsanalysen bei größeren MDS Patientenkohorten haben gezeigt, dass besonders häufig Gene, die an der epigenetischen Regulation beteiligt sind, bei MDS Patienten mutiert sind. So weisen 20% der MDS Patienten Mutationen in TET2, 10–15% Mutationen in ASXL1 und 7% in EZH2 auf. Während Mutationen in TET2 keinen Einfluss auf die Prognose nehmen, haben Patienten mit ASXL1 und EZH2 Mutationen ein schlechteres Gesamtüberleben und eine erhöhte AML Transformation. Mutationen in IDH1 und IDH2 sind hingegen beim MDS deutlich seltener als bei der AML. Es gibt erste Hinweise, dass Mutationen in TET2 auf ein mögliches Ansprechen auf „demethylierende Substanzen“ wie 5-Azacytidine oder Decitabine hindeuten. Eine wichtige Entdeckung waren Genmutationen des Splice-Apparates (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2), die besonders häufig bei MDS Patienten vorliegen. Mutationen in SF3B1 finden sich mit der höchsten Prävalenz bei MDS Patienten mit Ringsideroblasten (MDS-RARS oder MDS RCMD-RS) und sind mit einer günstigen Prognose assoziiert. Hingegen treten Mutationen in SRSF2 und U2AF1 in allen MDS Subgruppen auf und sind prognostisch eher ungünstig. Die funktionelle Bedeutung von

diesen Genmutationen bei der Pathogenese des MDS ist noch größtenteils unbekannt.

Bislang ist die Mutationsanalyse nicht in den klinischen Alltag integriert. Es ist aber zu vermuten, dass die Mutationsanalysen beim MDS langfristig Einfluss die Diagnostik, die Risikostratifizierung und die Therapieentscheidung nehmen auf.

Abb.1: Darstellung der Frequenz der einzelnen Genmutationen im MDS und ihrer prognostischen Bedeutung