Z Gastroenterol 2012; 50 - K382
DOI: 10.1055/s-0032-1324316

Experimentelle Blockade von FGFR im HCC Modell

SA Lang 1, T Scheller 1, ME Mycielska 1, C Moser 1, C Hellerbrand 2, AA Schnitzbauer 1, EK Geissler 1, HJ Schlitt 1
  • 1Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Regensburg, Regensburg, Germany
  • 2Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Regensburg, Germany

Einleitung: Aktivierung des „Fibroblast Growth Factor Receptor“ (FGFR) Systems in Tumor- und Stromazellen ist ein essentielle Schritt in Tumorwachstum, -progression und -angiogenese. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) wird durch Hypervaskularisierung charakterisiert was bei dieser Erkrankung zudem mit schlechter Prognose der Patienten assoziiert ist.

Ziele: Wir postulierten daher, dass eine medikamentöse Inhibition des FGFR System zu einer Hemmung des Tumorwachstums durch Effekte auf Tumor- und Stromazellen im HCC Modell führen würde.

Methoden: HCC Zelllinien, Endothelzellen (EC), Perizyten (VSMC) und hepatische Sternzellen (HSC) sowie der FGFR-Inhibitor BGJ398 (Novartis Oncology, Basel) wurden für die Untersuchungen verwendet. MTT Assays und Boyden Kammern wurde zur Bestimmung des Effekts der FGFR Blockade auf Wachstum bzw. Motilität von Tumor- und Stromazellen genutzt. Untersuchung von Signalwegen erfolgte durch Western Blot Analysen. Bestimmung von VEGF-A Expression/Sekretion erfolgte mittels PCR und ELISA. Subkutane Tumormodelle mit unterschiedlichen Dosierungsschemata (5mg/kg/d oder 25mg/kg/3xwöchentlich) wurden zur Evaluation der Therapie in vivo eingesetzt.

Ergebnisse: In Tumorzellen und ECs führt FGFR Inhibition mit BGJ398 zu einer Dosis-abhängigen Inhibition des Wachstums, der Motilität sowie der Aktivierung von Signalwegen wir Akt und ERK. Zudem wird eine signifikante Hemmung der VEGF-A Sekretion und c-Myc Expression in HCC Zelllinien beobachtet. In Perizyten und HSC zeigt sich interessanterweise keine Beeinflussung des Wachstums. Gleichzeitig wird die Motilität von Perizyten nicht eingeschränkt, während diese bei HSCs signifikant gehemmt wird. Im Subkutanversuch zeigte sich eine signifikante Hemmung des Tumorwachstum in beiden Behandlungsregimen (P<0,05). Interessanterweise ist jedoch die tägliche, niedrigdosierte Applikation (5mg/kg/d) effektiver als eine höher dosierte Injektion 3-mal wöchentlich (25mg/kg/3xwöchentlich).

Schlussfolgerung: Blockade des FGFR Systems mit BGJ398 hemmt das Tumorwachstum durch Effekte auf Tumor- und Stromazellen. FGFR Inhibition könnte daher ein interessanter neuer Aspekt in Behandlungskonzepten des HCC sein.