Z Gastroenterol 2012; 50 - K182
DOI: 10.1055/s-0032-1324117

Die Bedeutung RORγt-positiver Th17-Zellen für die Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen

M Leppkes 1, C Becker 1, C Neufert 1, I Ivanov 2, S Hirth 3, S Wirtz 1, S Pouly 4, A Murphy 5, D Valenzuela 5, GD Yancopoulos 5, B Becher 6, DR Littman 2, MF Neurath 1
  • 1Medizinische Klinik 1, Gastroenterologie, Pneumologie und Endokrinologie, Erlangen, Germany
  • 2The Skirball Institute of Biomolecular Medicine, New York University School of Medicine, New York, United States
  • 3Institut für Molekulare Medizin, Johannes-Gutenberg Universität Mainz, Mainz, Germany
  • 4Merck Serono, Geneva, Switzerland
  • 5Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, United States
  • 6Neuroimmunology Unit, Department of Neurology, University Hospital Zurich, Zürich, Switzerland

Einleitung: IL-17-produzierende CD4+ T Helfer-Zellen (Th17) spielen eine Rolle in chronischen Entzündungsprozessen. Zytokine, die von Th17-Zellen produziert werden, konnten auch in CED-Patienten erhöht gemessen werden, sodass eine bedeutende pathogenetische Rolle vermutet wird.

Ziele: Ziel der Untersuchung war die Charakterisierung der pathogenetischen Rolle von Th17-Zellen und dem Transkriptionsfaktor RORγt, der eine Rolle in der Differenzierung dieses T-Helferzellsubtyps spielt, in experimentellen Modellen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen.

Methoden: In einem Zelltransfermodell der experimentellen Kolitis wurde der Kolitis-induzierende Effekt von Wildtyp-, Interleukin-17A (IL-17A)-, IL-17F-, IL-22-, and

RORγ-defizienten CD4+CD25- T-Zellen in RAG1-defizienten Mäusen untersucht.

Ergebnis: Adoptiver Transfer von IL-17A-, IL-17F- oder IL-22-defizienten T-Lymphozyten in RAG1-defiziente Mäuse konnte eine experimentelle Kolitis auslösen, die nicht von der von Wildtyp-T-Zellen zu unterscheiden war. Der Transfer von RORγ-defizienten T-Zellen konnte hingegen nicht die mukosale Expression von IL-17 auslösen und keine Kolitis hervorrufen. Die Gabe von rekombinantem IL-17 konnte nach Zelltransfer von RORγ-defizienten T-Lymphozyten eine Kolitis auslösen. Dies unterstreicht die Bedeutung von Th17-Zellen in der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. Der experimentelle Ansatz einer dualen Hemmung von IL-17A und IL-17F (IL-17F-Defizienz und neutralisierender Antikörper gegen IL-17A) konnte den Schweregrad der experimentellen Kolitis deutlich unterdrücken. Dies legt redundante biologische Effekte beider Zytokine nahe.

Schlussfolgerung: Wir haben eine bedeutende Rolle RORγt-produzierender Th17-Zellen bei experimenteller chronischer Kolitis nachgewiesen. RORγt kontrolliert die Produktion von IL-17A und IL-17F. Diese Zytokine haben redundante pathogene Funktionen bei experimenteller Kolitis. Substanzen, die entweder RORγt hemmen oder eine kombinierte Blockade von IL-17A und IL-17F erreichen, könnten therapeutisches Potenzial für die Behandlung der CED besitzen.