Z Gastroenterol 2012; 50 - K125
DOI: 10.1055/s-0032-1324060

Das Adhäsionsmolekül L1CAM beeinflusst das Vorkommen regulatorischer T-Zellen im duktalen Pankreasadenokarzinom

E Grage-Griebenow 1, E Jerg 1, A Gorys 1, R Mennrich 1, S Freitag-Wolf 2, I Vogel 3, U Krüger 3, T Becker 4, M Ebsen 5, C Röcken 6, D Wesch 7, D Kabelitz 7, T Sebens 8, H Schäfer 9, S Sebens 1
  • 1Institut für Experimentelle Medizin, Inflammatorische Karzinogenese, Kiel, Germany
  • 2Institut für Medinische Statistik und Informatik, Kiel, Germany
  • 3Städtisches Krankenhaus, Chirurgische Klinik, Kiel, Germany
  • 4Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Kiel, Germany
  • 5Städtisches MVZ Kiel Med. Versorungszentrum, Institut für Pathologie, Kiel, Germany
  • 6Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Institut für Pathologie, Kiel, Germany
  • 7Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Institut für Immunologie, Kiel, Germany
  • 8Städtisches Krankenhaus, 3. Medizinische Klinik, Kiel, Germany
  • 9Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel, Klinik für Innere Medizin I, Kiel, Germany

Einleitung: Während der Progression des duktalen Pankreasadenokarzinoms (PDAC) kommt es im Tumorstroma zur Anreicherung regulatorischer T-Zellen (Tregs) sowie in Gangepithel- bzw. Karzinomzellen zur Hochregulation des Adhäsionsmoleküls L1CAM. Beide Phänomene sind mit einer schlechten Prognose assoziiert.

Ziele: Es wurde überprüft, ob L1CAM die Proliferation, Migration und Effektorfunktion von Tregs beeinflusst, um so ein besseres Verständnis der Anreicherung dieser immunsuppressiven Zellen im PDAC zu erhalten.

Methodik: [CD4+CD25+CD127-CD49d-FoxP3+]Tregs sowie [CD4+CD25-FoxP3-]T-Effektorzellen (Teffs) wurden aus peripherem Blut gesunder Spender mittels Magnetseparation isoliert. Beide T-Zellpopulationen wurden für 72h in An- und Abwesenheit von Stimulationsbeads allein oder in direkter Cokultur mit der humanen duktalen Pankreasgangepithelzelllinie HPDE, die stabil mit einem Kontrollvektor (HPDE-mock) oder mit rekombinantem L1CAM (HPDE-L1CAM) transduziert waren, kultiviert. Die Proliferation wurde mittels Ki67 Färbung, die Zellmigration mittels Transmigrationsassays bestimmt. Mono- und cokultivierte Tregs und Teffs sowie T-Zellen aus Blut und Tumorgewebe von PDAC-Patienten wurden durchflusszytometrisch charakterisiert.

Ergebnis: Während die Proliferation von Tregs in Gegenwart L1CAM exprimierender HPDE Zellen leicht erhöht war, zeigten Teffs eine deutlich verminderte Proliferation im Vergleich zur Kultur mit HPDE-mock Zellen. Ferner zeigten vor allem Tregs, nicht aber Teffs in Gegenwart von L1CAM eine verstärkte Migration. Der regulatorische Phänotyp der Tregs blieb in Gegenwart von HPDE-L1CAM Zellen nahezu stabil, während bei den Teffs ein deutlicher Anstieg an CD69+ Zellen bei niedriger CD25 Expression zu sehen war. Dies deutet auf die Generierung regulatorischer T-Zellen vom kürzlich beschriebenen Phänotyp CD4+CD25-CD69+ hin. Entsprechend wurde bei PDAC-Patienten im Tumorgewebe eine deutlich mehr [CD4+CD25-CD69+]T-Zellen detektiert als im Blut.

Schlussfolgerung: L1CAM verstärkt die Migration von Tregs, vermindert die Proliferation von Teffs und fördert die Generierung regulatorischer T-Zellen. Diese Daten liefern eine Erklärung, wie es zur Anreichung von Tregs im PDAC kommt und belegen das Potential einer L1CAM-basierten Therapie des PDAC.