Evaluierung des Tumor-spezifischen Metabolismus als Ansatz für eine innovative Therapie des Hepatozellulären Karzinoms

I Rudolph; N Rohwer; B Bogdanoff; I Apostolova; W Brenner; E Dupuy; B Wiedenmann; T Cramer

doi:10.1055/s-0032-1324034

Zeitschrift für Gastroenterologie, Inhaltsverzeichnis

Evaluierung des Tumor-spezifischen Metabolismus als Ansatz für eine innovative Therapie des Hepatozellulären Karzinoms

I Rudolph ¹, N Rohwer ¹, B Bogdanoff ¹, I Apostolova ², W Brenner ², E Dupuy ³, B Wiedenmann ¹, T Cramer ¹

¹Charité, Campus Virchow-Klinikum, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie, Berlin, Germany
²Charité, Campus Mitte, Klinik für Nuklearmedizin, Berlin, Germany
³Institut des Vaisseaux et du Sang, Université Paris, Paris, France

Abstract

Einleitung: Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt weltweit die dritthäufigste Krebstodesursache dar. Die steigende Inzidenz in Europa und den Vereinigten Staaten sowie die späte Diagnosestellung und das Fehlen kurativer Therapieformen stellen zentrale Probleme dar. Daher ist die Etablierung innovativer, zielgerichteter Therapieansätze von hoher Priorität. Spezifische Metabolismus-Alterationen, z.B. erhöhte Glukoseaufnahme und glykolytische Aktivität (Warburg-Effekt) sind ein zentrales Charakteristikum solider Tumore. Eigene Vorarbeiten zeigen, dass eine erhöhte glykolytische Aktivität mit der reduzierten Prognose von HCC-Patienten einhergeht.

Ziele: Vor diesem Hintergrund wurde die Effektivität des Glykolyse-Inhibitors 2-Deoxy-D-Glukose (2-DG) als experimentelles Therapeutikum des HCC analysiert.

Methoden: Die Auswirkungen von 2-DG auf das Tumorwachstum wurden mittels zwei etablierten humanen HCC-Zelllinien (HepG2, SK-Hep1) und einem transgenen murinen HCC-Modell analysiert.

Ergebnisse: In vitro wurde eine dosisabhängige antiproliferative Wirkung von 2-DG beobachtet, wobei hohe 2-DG-Konzentrationen eingesetzt werden mussten. Diese Beobachtung sowie die Ergebnisse der in vivo Analysen, bei denen 2-DG keinen signifikanten Effekt auf Tumorgröße und -wachstum zeigte, sprechen für eine ausgeprägte primäre 2-DG-Resistenz des HCC. Da die Wirkung von 2-DG stark von der intrazellulären Glukosekonzentration abhängt, stellten wir die Hypothese auf, dass eine Reduktion des Glukoseangebots die antiproliferative Wirkung von 2-DG verstärken kann. In vitro konnte gezeigt werden, dass der antiproliferative Effekt von 2-DG durch Glukose-reduziertes Medium signifikant verstärkt wurde. In vivo konnten eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums und Ausbildung großflächiger nekrotischer Tumorareale durch die kombinierte Gabe von Kohlenhydrat-reduziertem Futter und 2-DG beobachtet werden.

Schlussfolgerung: Unsere Untersuchungen lassen vermuten, dass eine Hemmung der Glykolyse in Kombination mit verringerter Kohlenhydratzufuhr zu einer signifikanten Hemmung der HCC-Progression führen kann. Diese experimentelle Behandlungsstrategie stellt einen innovativen Ansatz in der Therapie des HCC dar und wird hinsichtlich potentieller Resistenzmechanismen von uns weiterführend untersucht.