Z Gastroenterol 2012; 50 - V28
DOI: 10.1055/s-0032-1323877

LOH und copy neutral LOH (cnLOH) als alternative Mechanismen in Kolonkarzinomen mit Chromosomaler- und Mikrosatelliteninstabilität

R Melcher 1, E Hartmann 2, W Zopf 1, S Herterich 3, P Wilke 1, L Müller 1, E Rosler 1, T Kudlich 1, O Al-Taie 4, A Rosenwald 2, T Katzenberger 5, B Scholtka 6, S Seibold 7, W Scheppach 8, M Scheurlen 1, H Lührs 1
  • 1Medizinische Klinik II, Würzburg, Germany
  • 2Institut für Pathologie, Würzburg, Germany
  • 3Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Würzburg, Germany
  • 4Medizinische Klinik II, Aschaffenburg, Germany
  • 5Institut für Pathologie/Klinikum Aschaffenburg, Aschaffenburg, Germany
  • 6Institut für Ernährungsmedizin, Potsdam, Germany
  • 7Medizinische Klinik I, Würzburg, Germany
  • 8Abteilung für Gastroenterologie und Rheumatologie/Juliusspital, Würzburg, Germany

Im Rahmen dieser Studie wurden 15 primäre chromosomal instabile (CSI-) kolorektale Karzinome und 15 primäre mikrosatelliteninstabile (MSI-) kolorektale Karzinome mittels 50K-SNP-Array-Analyse charakterisiert. Bei den CSI-Karzinomen konnten häufig amplifizierte (8q24.1→qter, 13q14→qter, 20pter→p12) und deletierte (17pter→12, 18q11.1→qter) chromosomale Regionen nachgewiesen werden. Die Tumorsuppressorgene p53 und DCC/SMAD4 sind in den Regionen 17q13.1 und 18q21.1 lokalisiert. Die chromosomalen Regionen 4q24→qter, 5q21→qter, and 8pter→p22 wurden häufig deletiert und re-amplifizert und es resultierten monoallelische Regionen ohne Veränderung der Kopienzahl (cnLOH). Das APC-Tumorsuppressorgen ist in der chromosomalen Region 5q21.1 lokalisiert und wird durch eine Mutation mit nachfolgender UPD inaktiviert. Dabei wird das mutierte Allel reamplifiziert. In den Regionen 4q24→qter und 8pter→p22 wurden ebenfalls Tumorsuppressorgene postuliert, aber noch nicht nachgewiesen. Im Gegensatz zu den CSI-Tumoren konnten in den MSI-Tumoren keine Veränderung der Kopienanzahl beobachtet werden. Regionen mit cnLOH Disomie traten jedoch in ähnlicher Häufigkeit wie bei CSI-Tumoren auf. Die entsprechenden Regionen waren im Bereich von 3pter→3p21 und 6pter→p22.2 lokalisiert. MLH1 ist im Bereich von 3p21 lokalisiert und es konnte eine Inaktivierung dieses Genproduktes bei den entsprechenden Tumoren gezeigt werden. Ein Tumorsuppressorgen im Bereich von 6pter→p22.2 ist bisher noch nicht bekannt. Für eine Identifizierung muss dieser chromosomale Bereich weiter eingegrenzt werden. Im Rahmen dieser Studie konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass cnLOH sowohl bei primären CSI-, als auch MSI-Tumore nachgewiesen werden kann und dadurch Gene inaktiviert werden, die früh in der Kolonkarzinogenese betroffen sind. Somit scheint cnLOH eine wichtige Rolle bei der Entstehung von kolorektalen Karzinomen zu spielen, und die Charakterisierung der betroffenen chromosomalen Regionen stellt damit ein erfolgversprechendes Werkzeug für die die an der Karzinogenese beteiligten Gene dar.

Mikrosatelliteninstabilität (MSI) im kolorektalen Karzinom und Polypen – diagnostische und therapeutische Konsequenzen
Freitag, 21. September 2012/10:00–11:30/Saal 7