Klinische Neurophysiologie 2012; 43(03): 210-212
DOI: 10.1055/s-0032-1316306
Felix-Jerusalem-Preis
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Untersuchungen zur Neuron-Glia-Interaktion in einem Mausmodell für Amyotrophe Lateralsklerose mittels 2-Photonen-Mikroskopie in vivo

Studies on Neuron-Glia Interactions in a Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis using 2-Photon Microscopy in vivo
P. Dibaj
1   Abteilung Neurogenetik, Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen
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Publication Date:
20 July 2012 (online)

Zusammenfassung

Mutationen in dem Enzym Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) verursachen hereditäre Formen der letalen Motoneuron-Erkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Die Pathophysiologie ist nichtzell-autonom: Neurotoxizität entsteht durch die Mutation nicht nur in den Motoneuronen, sondern auch in den nichtneuronalen Nachbarzellen, den Gliazellen. Die Mikrogliazellen tragen insbesondere zum Progress der Erkrankung bei. Durch Untersuchungen von akuten Läsionen in der weißen Substanz des Rückenmarks in sich unter Narkose befindenden Mäusen, die fluoreszenz-markierte Mikroglia und Axone besitzen, mittels in vivo 2-Photonen Laser-Scanning-Mikroskopie (2 P-LSM) haben wir den Botenstoff Stickstoff-Monoxid (NO) als einen Modulierer der aktivierten Mikroglia identifiziert. Wir untersuchten als nächstes die Rolle der Mikroglia-vermittelten Inflammation in dem betroffenen Seitenstrang des Rückenmarks von transgenen SOD1G93A Mäusen. Wir beobachteten verschiedene Phasen der Mikroglia-vermittelten Inflammation: übermäßig reaktive Mikrogliazellen in den präklinischen Stadien und morphologisch transformierte Mikrogliazellen in den klinischen Stadien, die ihre Funktion als Kontrolleure der Gewebsintegrität und ihre zu einer Läsion gerichtete Reaktivität verloren haben. In einer anderen Studie haben wir relativ schnelle morphologische Reaktionen der mutierten Astrozyten in Richtung von laserinduzierter axonaler Verletzung festgestellt. Außerdem begannen wir den pharmakologischen Effekt von Methylenblau als einen Inhibitor des „NO-pathway“ auf Mikroglia-vermittelte Inflammation in betroffenen Regionen des Rückenmarks zu untersuchen. Das Verständnis der Pathophysiologischen Vorgänge bei degenerativen Prozessen im Rückenmark wird eine Voraussetzung für die Entwicklung von effizienter Therapie für ALS sein.

Abstract

Mutations in the enzyme superoxide dismutase-1 (SOD1) cause hereditary variants of the fatal motor neuron disease amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The pathophysiology of the disease is non-cell-autonomous: neurotoxicity is derived not only from mutant motor neurons but also from mutant neighbouring non-neuronal cells. In particular, microglia contribute to disease progression. By investigating acute lesions of spinal cord white matter in anaesthetised mice with fluorescently labelled microglia and axons using in vivo 2-photon laser-scanning microscopy (2 P-LSM), we identified the messenger nitric oxide (NO) as a modulator of activated microglia. Subsequently, we investigated the role of microglia-related neuroinflammation in the affected lateral spinal cord of the ALS-linked transgenic SOD1G93A mice. Different phases of microglia-mediated inflammation were observed: highly reactive microglial cells in preclinical stages and morphologically transformed ameboid microglia that have lost their function of tissue surveillance and injury-directed response in clinical stages. In another study, we observed rapid morphological reactions of mutant astroglial cells towards laser-induced axonal transection. Finally, we began to investigate the effect of methylene blue as an inhibitor of the NO pathway on microglia-mediated inflammation in affected motor parts of the spinal cord. An understanding of the pathomechanisms of degenerative processes in the spinal cord will be a prerequisite to develop efficient therapies for ALS.

 
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