CREB-vermittelte Adiponektinexpression unter diabetischen Entwicklungsbedingungen in Kaninchenblastozysten

Bereits beim Embryo werden unter dem Einfluss des mütterlichen Stoffwechsel- und Hormonhaushaltes die Weichen für Gesundheit im Erwachsenenalter gestellt. Eine besonders kritische Phase stellen dabei die ersten Tage der befruchteten Eizelle bis zur Entwicklung der Blastozyste dar. Für eine erfolgreiche Implantation der Blastozyste ist eine enge Abstimmung zwischen embryonaler Entwicklung und mütterlichen Stoffwechsel notwendig, die durch humorale Faktoren wie die insulinartigen Wachstumsfaktoren und Adipokine wie Adiponektin reguliert werden. Adiponektin wird von der Blastozyste selbst produziert und kontrolliert zusammen mit Insulin den Lipid- und Glukosemetabolismus. Der Transkriptionsfaktor cAMP responsive element binding protein (CREB) ist ein zentraler Vermittler zwischen dem Insulin/IGF-System und Adiponektin.

Ziel dieser Studie war es, den Einfluss eines Insulinmangels und einer diabetischen Stoffwechselstörung während der Frühschwangerschaft auf die Adiponektinsynthese und die molekularen Mechanismen der Adaptation von Blastozysten zu untersuchen.

Zur Induktion eines Diabetes mellitus Typ 1 wurden weibliche Kaninchen 10 Tage vor der Verpaarung einmalig mit Alloxan behandelt. Nach 2 Tagen etablierte sich eine Hypoinsulinämie mit einhergehender Hyperglykämie (18 bis 25mmol/L Glukose).

Am Tag 6 post coitum (p.c.) wurden Blastozysten von diabetischen und normoinsulinämischen Kaninchen untersucht. Blastozysten diabetischer Kaninchen wiesen eine gesteigerte Adiponektinsynthese auf. Da sich Adiponektin stimulierend auf die Glukoseaufnahme (GLUT4-abhängig) des Embryos auswirkt (Fischer et al. 2010), wurde eine transkriptionelle Regulation über CREB als Adaption an den Insulinmangel geprüft. In Blastozysten von gesunden und diabetischen Kaninchen wird CREB im Embryoblasten (EB) und Trophoblasten (TB) exprimiert. In vitro stimulierte Insulin (17nM) die CREB-Phosphorylierung und inhibierte die Adiponektinsynthese. Unter Insulinmangel in vivo war die CREB-Phosphorylierung reduziert und die Adiponektinsynthese gesteigert. Die Glukoseaufnahme in Blastozysten diabetischer und gesunder Kaninchen war vergleichbar hoch. Dies unterstützt die Hypothese, dass unter diabetischen Wachstumsbedingungen über eine CREB-vermittelte Induktion der Adiponektinsynthese die Aufrechterhaltung der Glukoseaufnahme gewährleistet wird.

Unsere Ergebnisse belegen, dass Insulin den Transkriptionsfaktor CREB aktiviert. Die CREB-vermittelte Regulation der embryonalen Adiponektinsynthese stellt eine wichtige Anpassungsreaktion der Blastozyste an den Insulinmangel und die diabetischen Stoffwechselstörung der Mutter dar.

Gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG; NA 418/4–2) und das Wilhelm-Roux-Programm (FKZ VF1/A4) der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle Wittenberg