Einfluss von Zoledronat und Denosumab auf zelluläre Wechselwirkungen zwischen Osteoblasten und Mammakarzinomzellen

Zoledronat, ein stickstoffhaltiges Bisphosphonat, und Denosumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den RANK-Ligand, werden derzeit in der Therapie von Knochenmetastasen bei Mammakarzinompatientinnen erfolgreich eingesetzt. Die Entwicklung von Knochenmetastasen ist ein mehrstufiger Prozess, in welchem die Wechselwirkungen zwischen den Tumorzellen und den Zellen des Knochenmarks eine entscheidende Rolle spielen. Insbesondere scheinen die Interaktionen der Mammakarzinomzellen mit den RANKL-exprimierenden Osteoblasten sowie mit den Osteoblasten-sezernierten extrazellulären Matrixkomponenten für den Prozess der Knochenmetastasierung wichtig zu sein. Die genauen Wirkmechanismen von Zoledronat und Denosumab auf das Zusammenspiel zwischen Osteoblasten und Mammakarzinomzellen sind jedoch nicht vollständig verstanden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Effekte der beiden Substanzen auf Interaktionen zwischen Mammakarzinomzellen und Osteoblasten in vitro untersucht.

Mittels indirekter Ko-Kultivierung von Mammakarzinomzellen und osteoblastischen Zellen CAL72 in Invasions- und Migrationsexperimenten konnte gezeigt werden, dass sezernierte Faktoren humaner Osteoblasten die Invasion und Migration der invasiven Mammakarzinomzellen MDA-MB-231 bedeutend verstärken, jedoch nicht die der nicht-invasiven Tumorzellen MCF7. Die Zugabe von Zoledronat für 48h induzierte eine Hemmung der Tumorzellinvasion und -migration, während Denosumab unwirksam war. Ferner wurde ein stark adhäsives Verhalten der Mammakarzinomzellen an die von Osteoblasten sezernierten extrazellulären Matrixmoleküle demonstriert. Durch die Inkubation der adhärenten Tumorzellen mit Zoledronat, jedoch nicht mit Denosumab, für 72h erfolgte eine bedeutende Reduktion der beobachteten Zell-Matrix-Wechselwirkungen.

Die Ergebnisse dieser Studie dokumentieren einen Einfluss von Zoledronat auf zelluläre Wechselwirkungen zwischen Mammakarzinomzellen und Osteoblasten. Die Beeinflussung der Osteoblasten-vermittelten Tumorzelleigenschaften durch Zoledronat liefert eine weitere Erklärung für die reduzierende Wirkung dieser Substanz bei der Knochenmetastasierung.