Senologie - Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie 2012; 9 - A29
DOI: 10.1055/s-0032-1313395

Überlegenheit von Pertuzumab im Vergleich zu Trastuzumab bei der Wiederherstellung des inhibitorischen Effekts von Lapatinib in Anwesenheit des Wachstumsfaktors HRG

S Diermeier-Daucher 1, A Machleidt 1, S Breindl 1, S Buchholz 1, O Ortmann 1, G Brockhoff 1
  • 1Frauenklinik Caritas Krankenhaus St. Josef, Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland

Zielsetzung: Monoklonale therapeutische Antikörper (zB Trastuzumab/Herceptin) oder Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI, zB Lapatinib/Tyverb) haben sich bei der Behandlung des HER2-überexprimierenden Mammakarzinoms als wertvolle Strategien etabliert. De-novo oder akquirierte Resistenzen belegen jedoch, dass die Prädiktion des Ansprechens auf eine Trastuzumabtherapie nicht alleine von der HER2-Überexpression/Genamplifikation abhängt. In der vorliegenden Studie wurden rezeptoraktivierende und wachstumsfördernde Effekte untersucht, die einer antiproliferativen Behandlung entgegenwirken.

Methoden: Die Mammakarzinomzelllinien BT474 und SKBR3 wurden mit den therapeutischen monoklonalen Antikörpern Trastuzumab und Pertuzumab sowie dem TKI Lapatinib jeweils einzeln und in Kombination behandelt. Zusätzlich wurden EGF und HRG eingesetzt, um potentielle wachstumsfaktorvermittelte, kompensatorische Mechanismen zu identifizieren. Die Aktivierung der EGFR- und HER2-Rezeptoren sowie von intrazellulären Signalkaskaden wurde mit Zellzykluskinetiken und Apoptose korreliert.

Ergebnisse: EGF bzw. HRG unterbinden den inhibitorischen Effekt von Lapatinib auf die Zellproliferation. Dieser kompensatorische Effekt von EGF kann durch Trastuzumab bzw. Pertuzumab aufgehoben werden. Hingegen wird der kompensatorische Effekt von HRG ausschließlich durch Pertuzumab, nicht jedoch durch Trastuzumab reversiert. Diese Daten indizieren, dass Pertuzumab die HRG-vermittelte Rezeptorinteraktion und -aktivierung der HER-Rezeptoren, über die der Wachstumsfaktor den inhibitorischen Effekt von Lapatinib aufhebt, deutlich effektiver beeinflusst als Trastuzumab.

Zusammenfassung: Ein modulares Targeting der HER/ErbB Rezeptoren mit Lapatinib, Trastuzumab und Pertuzumab beeinflusst die Rezeptorfunktion stärker als jeweils deren alleinige Applikation. Der von targetspezifischen Therapeutika vermittelte, inhibitorische Effekt auf das Zellwachstum wird durch die Wachstumsfaktoren EGF und insbesondere durch HRG aufgehoben. Somit könnte ein spezifisches therapeutisches Abfangen von Wachstumsfaktoren die Effizienz von gegen den EGFR/HER2 gerichteten Therapie verbessern.