Relationship between Mycophenolate Mofetil Side Effects and Mycophenolic Acid Plasma Trough Levels in Renal Transplant Patients

Summary

There has been limited experience with routine therapeutic monitoring of mycophenolic acid (MPA; CAS 24280-93-1), which is the active metabolite of the new immunosuppressive prodrug mycophenolate mofetil (MMF; CAS 115007-34-6). MMF was introduced with recommendation for fixed oral dosing (1 g twice daily) in combination with cyclosporin A (CSA) and a glucocorticoid for the prevention of renal allograft rejection. In the course of routine CSA monitoring a MPA monitoring was performed in adult renal transplant patients receiving MMF in combination with CSA and methylprednisolone (MEP). For 30 consecutive patients with 234 plasma samples the relationship of MMF doses used and MPA plasma through levels estimated at steady state (C_{ss min}) to clinical outcome was evaluated retrospectively. The MPA concentrations were determined with the enzyme-multiplied immunoassay technique (EMIT^® mycophenolic acid assay) on a Cobas Mira Plus analyzer. The within-run (n = 10) and between-run (n = 10) coefficients of variation were 3.6%, 3.5%, 3.1% and 3.6%, 5.1%, 6.7% analysing three MPA level plasma controls (1.25 mg/l, 7.5 mg/l, 12.5 mg/l), respectively. The data analysis of the MPA plasma trough levels resulted in a high variability between patients (0.3 to 3.4 mg/l) received the recommended fixed MMF dose (2g/day). There was a higher incidence of adverse reactions with increasing MPA plasma trough levels (2.13 ± 1.35 mg/l in 13 patients with side effects versus 1.53 ± 0.67 mg/l in 17 patients without side effects; p < 0.001), regardless of reduction of MMF dose (1.77 ±0.3 g/day versus 1.89 ±0.2 g/day; NS), respectively. No acute rejection episodes occured under MMF administration in combination with CSA and MEP. The study shows that the to date recommended MMF dose resulted in individual, quite different MPA plasma trough levels, which were associated with incidence of side effects rather than the MMF doses. Therefore, monitoring of plasma MPA trough levels and individual dose adjustment could be helpful to reduce the incidence of adverse reactions and to increase the safety of MMF therapy.

Zusammenfassung

Beziehung zwischen Nebenwirkungen von Mycophenolatmofetil und Plasmatalspiegeln von Mycophenolsäure bei nierentransplantierten Patienten

Mit dem routinemäßigen therapeutischen Monitoring von Mycophenolsäure (MPA; CAS 24280-93-1), dem aktiven Metaboliten des neuen immunsuppressiven Prodrugs Mycophenolatmofetil (MMF; CAS 115007-34-6), gibt es wenig Erfahrung. MMF wurde zur Verhütung der Nierentransplantatabstoßung mit der Empfehlung einer fixen oralen Dosierung (täglich zweimal 1 g), kombiniert mit Cyclosporin A (CSA) und einem Glucocorticoid, eingeführt. Im Laufe des routinemäßigen CSA-Monitoring wurde ein MPA-Monitoring bei erwachsenen nierentransplantierten Patienten durchgeführt, die MMF in Kombination mit CSA und Methylprednisolon (MEP) erhielten. Für 30 aufeinander folgende Patienten mit 234 Plasmaproben wurden retrospektiv die verwendeten Dosen von MMF und die im Steady State bestimmten Plasmaspiegel von MPA (C_{ss min}) zum klinischen Ergebnis in Beziehung gesetzt. Die MPA-Konzentrationen wurden mit der Enzyme-multiplied-Immunoassaytechnik (EMIT®-Mycophenolsäure-Assay) auf dem Analysengerät Cobas Mira Plus gemessen. In Kontrolluntersuchungen mit drei Plasmakonzentrationen von MPA (1,25 mg/l, 7,5 mg/l, 12,5 mg/l) betrugen die Variationskoeffizienten innerhalb der Meßreihen (n = 10) 3,6%, 3,5%, 3,1% und zwischen den Meßreihen (n = 10) 3,6%, 5,1%, 6,7%. Die Datenanalyse der Plasmaspiegel von MPA ergab eine große Variabilität (0,3 bis 3,4 mg/l) zwischen den Patienten, die die empfohlene fixe Dosis von MMF (2 g/Tag) bekamen. Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen nahm mit steigenden Plasmaspiegeln von MPA zu (2,13 ± 1,35 mg/l bei 13 Patienten mit Nebenwirkungen gegenüber 1,53 ± 0,67 mg/l bei 17 Patienten ohne Nebenwirkungen; p < 0,001), ungeachtet einer Dosisreduktion von MMF (1,77 ±0,3 g/Tag gegenüber 1,89 ±0,2 g/Tag; n.s.). Akute Rejektionsepisoden traten unter der Behandlung mit MMF in Kombination mit CSA und MEP nicht auf. Die Studie zeigt, daß die bis heute empfohlene Dosis von MMF zu individuell sehr unterschiedlichen Plasmatalspiegeln von MPA führte, die besser als die Dosen von MMF mit der Häufigkeit von Nebenwirkungen assoziiert waren. Das Monitoring der Plasmatalspiegel von MPA und die individuelle Dosiseinstellung könnten daher helfen, die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen zu vermindern und die Sicherheit der Therapie mit MMF zu erhöhen.

Key words

CAS 24280-93-1 - CAS 115007-34-6 - Immunosuppressive drug - Mycophenolate mofetil, renal transplant patients, side effects - Mycophenolic acid, monitoring