Effects of Intravenous Azimilide on Cardiac Performance, Fibrillation Threshold, and Hemodynamics in Anesthetized Dogs

Summary

The class III antiarrhythmic azimilide (E-1-[[[5-(4-chlorophenyl)-2-furanyl]methylene]-amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidinedione dihydrochloride; WHO No. 7299, CAS 149888-94-8), by slow infusion or stepwise bolus doses, was evaluated for effects on heart rate, blood pressure, and cardiac pump function, excitability, and refractoriness in anesthetized dogs. Infusion (0.6 mg/kg/min) in male beagles (n = 5) to a maximum dose of 54 mg/kg increased QTc more than 20 ms at 2.0 mg/kg. At a dose of 8.9 mg/kg i.v., QTc increased 34% above baseline and remained elevated throughout the subsequent infusion and for at least 60 min postinfusion. At this maximum class III dose, azimilide increased heart contractile force (HCF) 10% and +dP/dt 34% and decreased heart rate (HR) 12%, without significantly changing mean blood pressure (MBP), left ventricular end diastolic pressure, -dP/dt, stroke volume (SV), or cardiac output (CO). At the mean maximum 47 mg/kg i.v. dose, QTc remained elevated, but decreases were observed in HCF (−27%), +dP/dt (−24%), -dP/dt (−35%), SV (−16%), and CO (−52%). Cumulative intravenous bolus injections of azimilide (0.3, 1, 3, 10, and 30 mg/kg) in male mongrels (n = 5) increased effective refractory period (ERP) and +dP/ dt (18% and 16%, respectively, at 10 mg/kg) as a function of dose and significantly decreased HR (−22% at 10 mg/kg). MBP decreased significantly (−23%) only at the highest dose. Ventricular fibrillation threshold (VFT) was unchanged at 30 mg/kg. Effects of dl- (n = 3) and d-sotalol (n = 4) on ERP and HR were similar to azimilide’s, but both compounds caused a greater MBP depression and VFT elevation. These results suggest that azimilide is well tolerated by the cardiovascular system, providing an increase in contractility and a slight decrease in HR at intravenous doses that produced a large or maximum increase in cardiac refractoriness.

Zusammenfassung

Wirkung von Azimilid i.v. auf Herzleistung, Fibrillationsschwelle und Hämodynamik bei narkotisierten Hunden

Das Klasse III-Antiarrhythmikum Azimilid (E-1-[[[5-(4-Chlorophenyl)-2-furanyl]methylen]-amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidinedion-dihydrochlorid; WHO Nr. 7299, CAS 149888-94-8) wurde mittels langsamer Infusion oder schrittweiser Bolusdosen an narkotisierten Hunden auf seine Auswirkungen auf die Herzfrequenz, den Blutdruck und die Herzpumpenfunktion, auf die Erregbarkeit des Herzmuskels sowie die Refraktärität geprüft. Bei männlichen Beagle-Hunden (n = 5) führte die Infusion (0,6 mg/kg/min) bis zu einer maximalen Dosis von 54 mg/kg bei einer Dosis von 2,0 mg/kg zu einer Erhöhung des Q-T-Intervalls QTc > 20 ms. Bei einer Dosis von 8,9 mg/kg i.v. erhöhte sich das QTc um 34% über den Ausgangswert und blieb während der gesamten anschließenden Infusion sowie mindestens 60 min nach der Infusion erhöht. Bei dieser maximalen Dosis erhöhte das Klasse III-Antiarrhythmikum Azimilid die Herzkontraktilität (HK) um 10% sowie die Druckänderungsgeschwindigkeit der Herzmuskulatur während der Systole +dP/dt um 34% und senkte die Herzfrequenz (HF) um 12%, ohne den mittleren Blutdruck (MBD), den enddiastolischen Druck der linken Herzkammer, die Druckänderungsgeschwindigkeit der Herzmuskulatur während der Diastole -dP/dt, das Schlagvolumen (SV) oder das Herzminutenvolumen (HMV) signifikant zu verändern. Bei der mittleren maximalen i.v. Dosis von 47 mg/kg blieb das Q-T-Intervall (QTc) erhöht, aber es wurden Senkungen der Herzkontraktilität (−27%), der +dP/dt (−24%), der -dP/dt (−35%), des Schlagvolumens (SV) (−16%) und des Herzminutenvolumens (HMV) (−52%) beobachtet. Bei männlichen Hybridhunden (n = 5) erhöhten kumulative i.v. Bolusin-jektionen von Azimilid (0,3, 1, 3, 10 und 30 mg/kg) die effektive Refraktärperiode (ERP) sowie die +dP/dt (bei einer Dosis von 10 mg/kg um 18% bzw. 16%) in Abhängigkeit der Dosis und führten zu einer signifikanten Senkung der Herzfrequenz (HF) (bei einer Dosis von 10 mg/kg −22%). Bei Verabreichung der höchsten Dosis wurde der mittlere Blutdruck (MBD) signifikant gesenkt (−23%). Die ventrikuläre Fibrillationsschwelle (VFS) blieb bei einer Dosis von 30 mg/kg unverändert. dl- (n = 3) und d-Sotalol (n = 4) wirkten sich zwar auf die effektive Refraktärperiode (ERP) and die Herzfrequenz (HF) ähnlich wie Azimilid aus, aber beide Substanzen hatten den Nachteil, daß sie den mittleren Blutdruck (MBD) in höherem Maße senkten bzw. die VFS in höherem Maße erhöhten. Die Ergebnisse dieser Experimente lassen die Schlußfolgerung zu, daß Azimilid vom Herz-Kreislauf-System gut vertragen wird und bei i.v. Dosen, die zu einer beträchtlichen oder maximalen Erhöhung der Refraktärität des Herzens führen, eine Erhöhung der Kontraktilität des Herzens und eine geringe Senkung der Herzfrequenz (HF) zur Folge haben.

Key words

Antiarrhythmic agents - Azimilide, dog, effect on hemodynamics, fibrillation threshold - CAS 149888-94-8 - Sotalol