Pharmacokinetics of Tramadol and Bioavailability of Enteral Tramadol Formulations
4th Communication: Drops (without ethanol)^[1)]

Summary

In a balanced two-period cross-over study with 12 (6 male, 6 female) healthy young subjects the pharmacokinetics and absolute bioavailability of tramadol (tramadol hydrochloride, CAS 36282-47-0) after oral administration of Tramal^® drops (without ethanol) were to be determined in comparison with a 30-min i.v. infusion. Each fasting volunteer received the two single doses of 50 mg tramadol-HCl each in the morning; the time interval between the administrations was one week. Serum and urine concentrations of tramadol were analysed by gas chromatography. The pharmacokinetic evaluation was carried out model-dependently after previous selection of the optimal model by means of the Akaike information criterion; solely the extent of bioavailability was calculated model-independently. The study population results were presented descriptively as geometric means with standard deviation [x_g (SD_g)] or as medians with range [x (min, max)].

Model-dependently and model-independently calculated areas under the serum concentration curves (AÛC and AUC, resp.) differed only minimally. The extent of the absolute bioavailability (F) of tramadol in the drops, based on AUC data, was 70.6 (1.13)% with a 90% confidence interval of 65.9-75.6% (ANOVA_log). The p.o. serum concentration peaks were reached after t_max = 1.2 (0.74, 1.5) h and amounted to c_max = 136 (1.33) ng/ml, the half-life of absorption was t_1/2,ka = 0.23 (1.89) h and the lag time t₀ = 0.23 (0.20, 0.49) h. The dose-normalised p.o. and i.v. results for all pharmacokinetic parameters agreed well with those of a previous study with ethanol-containing drops.

In summary, it may be concluded that the active ingredient is rapidly absorbed after oral administration of the drops without ethanol. Rate and extent of the absolute bioavailability of tramadol in drops without ethanol were about the same as after administration of drops with ethanol. The results of this study gave no indication of a therapeutically relevant gender difference in the pharmacokinetics of tramadol.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik von Tramadol und Bioverfügbarkeit enteraler Tramadol-Formulierungen / 4. Mitteilung: Tropfen (ohne Ethanol)

In einer balancierten Zwei-Perioden-Cross-over-Studie mit 12 (6 männlichen und 6 weiblichen) gesunden jungen Probanden sollten die Pharmakokinetik und die absolute Bioverfügbarkeit von Tramadol (Tramadolhydrochlorid, CAS 36282-47-0) nach oraler Applikation von Tra-mal®-Tropfen (ohne Ethanol) im Vergleich zu einer 30minütigen i.v. Infusion bestimmt werden. Jeder Proband erhielt die zwei Einzeldosen von jeweils 50 mg Tramadol-HCl morgens nüchtern; der Applikationsabstand betrug eine Woche. Die analytische Bestimmung der Serum- und Urinkonzentrationen von Tramadol erfolgte gaschromatographisch, die pharmakokinetische Auswertung modellabhängig nach vorheriger Ermittlung des optimalen Modells unter Verwendung des Akaike-Informationskriteriums; nur die Bioverfügbarkeitsquote wurde modellunabhängig errechnet. Die Ergebnisse der Studienpopulation wurden deskriptiv als geometrische Mittelwerte mit Standardabweichung [x_g (SD_g)] oder als Mediane mit Bereich [x (min, max)] präsentiert.

Die modellabhängig und modellunabhängig errechneten Flächen unter den Serumkonzentrationskurven (AÛC bzw. AUC) unterschieden sich nur geringfügig. Die auf den AUC-Daten basierende Quote der absoluten Bioverfügbarkeit (F) von Tramadol in den Tropfen betrug 70,6 (1,13)% bei einem 90%-Konfidenzintervall von 65,9-75,6% (ANOVA_log). Die p.o.-Se-rumkonzentrationspeaks traten nach t_max = 1,2 (0,74; 1,5) h auf; die Mittelwerte der Serum-konzentrationspeaks, der Resorptionshalbwertszeit und der Resorptionsverzögerungszeit betrugen c_max = 136 (1,33) ng/ml, t_1/2,ka = 0,23 (1,89) h und t₀ = 0,23 (0,20; 0,49) h. Die dosisnormalisierten p.o. und i.v. Ergebnisse stimmten für alle Pharmakokinetik-Parameter sehr gut mit denen einer früheren Studie mit Ethanol-haltigen Tropfen überein.

Die vorliegende Studie erlaubt die Schlußfolgerung, daß der Wirkstoff nach p.o. Applikation der Tropfen ohne Ethanol gut resorbiert wird. Geschwindigkeit und Quote der absoluten Bioverfügbarkeit von Tramadol waren in den Tropfen mit und ohne Ethanol nahezu gleich. Die Resultate der Studie geben keinen Hinweis auf einen therapeutisch relevanten Geschlechtsunterschied in der Pharmakokinetik von Tramadol.

Key words

Analgesics - CAS 36282-47-0 - Tramadol, pharmacokinetics - Tramal®, absolute bioavailability, drops (without ethanol)