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DOI: 10.1055/s-0031-1300082
In vivo Toxicity, Pharmacokinetic Features and Tissue Distribution of N-[2-(2,5-Dimethoxyphenylethyl)]-N’-[2-(5-bromopyridyl)]-thiourea (HI-236), a Potent Non-nucleoside Inhibitor of HIV-1 Reverse Transcriptase
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
N-[2-(2,5-Dimethoxyphenylethyl)]-N’-[2-(5-bromopyridyl)]-thiourea (HI-236, CAS 233271-65-3) possesses potent anti-viral activity against zidovudine-sensitive as well as multidrug-resistant HIV-1 (human immunodeficiency virus) strains. The purpose of the present study was to examine in vivo toxicity, pharmacokinetic features and tissue distribution of HI-236 in mice. HI-236 had an elimination half-life of 85.8 min after i.v. administration and 86.6 min after i.p. administration. The systemic clearance of HI-236 was 4337 ml/h/kg after i.v. administration and 10130 ml/h/kg after i.p. administration. Following i.v. injection, HI-236 rapidly distributed to and accumulated in multiple tissues with particularly high accumulation in lung, adipose tissue, skin, urinary bladder, adrenal gland and uterus + ovary. The concentration of HI-236 in brain tissue was comparable to that in the plasma, indicating that HI-236 easily crosses the blood-brain barrier. Following i.p. injection, HI-236 was rapidly absorbed with a tmax values of 5.6 min and showed linear pharmacokinetics within the dose range of 10–80 mg/kg.
Following oral administration, HI-236 was absorbed with a tmax of 5.8 min. The intraperitoneal bioavailability was estimated at 42.9 %, while the oral bioavailability was only 2.2 %. The pharmacokinetic study described herein provides the basis for advanced pharmacodynamic study of HI-236.
Zusammenfassung
In vivo-Toxizität, pharmakokinetische Eigenschaften und Gewebeverteilung des potenten nicht-nukleosidischen Hemmers der HIV-1 Reverse Transkriptase N-[2-(2,5-Dimethoxyphenylethyl)]-N’-[2-(5-bromopyridyl)]-thioharnstoff (HI-236)
N- [2- (2,5-Dimethoxyphenylethyl)] -N’-[2-(5-bromopyridyl)] -thioharnstoff (HI-236, CAS 233271-65-3) hat eine starke antivirale Aktivität gegen Zidovudin-sensitive wie auch drogen-resistente HIV-1 (humanes Immunmangelvirus)-Stämme. Das Ziel dieser Studie war es, die In-vivo-Toxizität, pharmakokinetischen Eigenschaften und Verteilung von HI-236 im Gewebe an Mäusen zu untersuchen. Die Eliminationshalbwertzeit von HI-236 betrug nach intravenöser Verabreichung 85,8 min und nach intraperitonealer Verabreichung 86,6 min. Die systemische Clearance von HI-236 betrug nach intravenöser Verabreichung 4337 ml/h/kg und nach intraperitonealer Verabreichung 10130 ml/h/kg. Nach intravenöser Injektion zeigte HI-236 eine schnelle Verteilung im Gewebe und akkumulierte in mehreren Geweben, besonders hohe Anreicherungen zeigten sich in Lunge, Fettgewebe, Haut, Harnblase, Nebenniere und Uterus + Ovarien. Die onzentrationen von HI-236 im Gehirn und Plasma waren vergleichbar, was darauf hinweist, daß HI-236 die Blut-Hirn-Schranke leicht passiert. Nach intraperitonealer Injektion wurde HI-236 schnell absorbiert (tmax = 5,6 min) und zeigte ein lineares pharmakokinetisches Verhalten im Dosisbereich von 10 bis 80 mg/kg. HI-236 wurde auch nach oraler Verabreichung (tmax = 5,8 min) schnell absorbiert. Die intraperitoneale Bioverfügbarkeit von HI-236 betrug 42,9 % während die orale Bioverfügbarkeit nur bei 2,2 % lag. Die hier beschriebene pharmakokinetische Studie stellt die Ausgangsgrundlage für weiterführende pharmakodynamische Studien von HI-236 dar.