Endothelin Receptor Antagonist Activity of (R)-(-)-2-(Benzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-2- (6-methyl-2-propylpyridin-3-yloxy)acetamide Hydrochloride (PABSA) in Rat Aortic Smooth Muscle Cells and Isolated Rat Thoracic Aorta

Summary

Antagonist activities of (R)-(-)-2-(benzo [l,3]dioxol-5-yl)-N-(4-isopropyl-phenylsulfonyl)-2-(6-methyl-2-propylpyridin-3-yloxy) acetamide-hydrochloride (CAS 188710-94-3, PABSA), a novel endothelin (ET) receptor antagonist, for ET_A and ET_B receptors were evaluated using rat aortic smooth muscle A7r5 cells and isolated rat thoracic aorta. PABSA concentration-dependently inhibited the ET-1-induced increase in intracellular calcium concentration ([Ca²⁺]_i) mediated via ET_A receptors in A7r5 cells with an IC₅₀ of 0.17 nmol/l. PABSA antagonized the ET_A receptor-mediated contraction induced by ET-1 in endothelium-denuded rat aorta with a K_b of 0.74 nmol/l. The potency of PABSA in inhibiting ET_A receptor-mediated vaso-contraction was approximately 40- and 100-fold greater than those of BQ-123, a selective ET_A antagonist, and bosentan, a mixed ET_A/ET_B receptor antagonist, respectively. ET_B receptor-mediated endothelium-dependent vasorelaxation induced by ET-3 in the aorta was also antagonized by PABSA, with a K_b of 9.8 nmol/l. In contrast, PABSA affected neither the vasocontraction induced by KCl or norepinephrine nor the vasorelaxation induced by acetylcholine or prostaglandin I₂ in the aorta. These results suggest that PABSA is a highly potent and selective ET_A receptor antagonist.

Zusammenfassung

Aktivität des Endothelin-Rezeptorantagonisten(R)-(-)-2-(Benzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-4-isopropylphenylsulfonyl)-2-(6-methyl-2-propylpyridin-3-yloxy) acetamid-hydrochlorid (PABSA) in glatten Muskelzellen der Aorta von Ratten und in isolierter thorakaler Rattenaorta

Die antagonistischen Wirkungen von ((R-)(-)-2- (Benzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-2-(6-methyl-2-propylpyridin-3-yloxy) acetamid-hydrochlorid (CAS 188710-94-3, PABSA), einem neuartigen Endothelin (ET)- Rezeptorantagonisten für ET_A und ET_B Rezeptoren, wurden an A7r5 glatten Muskelzellen von Ratten sowie an der isolierten thorakalen Rattenaorta untersucht. PABSA hemmte dabei in konzentrationsabhängiger Weise den durch ET-1 induzierten, über ET_A Rezeptoren vermittelten Anstieg der intrazellulären [Ca²⁺] Konzentration in den A7r5-Zellen mit einer IC₅₀ von 0,17 nmol/l. PABSA hemmte mit einem K_B von 0,74 nmol/l auch die ET_A-Rezeptor vermittelte, durch ET-1 in der von Endothel befreiten Aorta induzierte Kontraktion. Die Potenz von PABSA bei der Hemmung der ET_A-Rezeptor- vermittelten Vasokonstriktion war ca. 40- bzw. 100-fach größer als die von BQ-123, einem selektiven ET_A-Antagonisten, und bosentan, ei-nem gemischten ET_A/ET_B Rezeptorant-agonisten. Die durch ET-3 induzierte, über ET_B- Rezeptor vermittelte, endothel-abhängige Gefäßentspannung in der Aorta wurde ebenfalls durch PABSA mit einem K_b von 9,8 nmol/l gehemmt. Demgegenüber hatte PABSA weder auf die durch KCl induzierte Vasokonstriktion noch auf die durch Acetylcholin oder Prostaglandin I₂ ausgelöste Vasorelaxation der Aorta einen Einfluß. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß PABSA ein potenter und selektiver ET_A-Rezeptorantagonist ist.

Key words

(R)-(-)-2-(Benzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfo-nyl)-2-(6-methyl-2-propylpy - -ridin-3-yloxy) acetamide hydrochloride - CAS 188710-94-3 - Endothelin receptor antagonist - PABSA, endothelin receptor antagonist activity, rat aorta