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DOI: 10.1055/s-0031-1300076
Endothelin Receptor Antagonist Activity of (R)-(-)-2-(Benzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-2- (6-methyl-2-propylpyridin-3-yloxy)acetamide Hydrochloride (PABSA) in Rat Aortic Smooth Muscle Cells and Isolated Rat Thoracic Aorta
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
26. Dezember 2011 (online)
Summary
Antagonist activities of (R)-(-)-2-(benzo [l,3]dioxol-5-yl)-N-(4-isopropyl-phenylsulfonyl)-2-(6-methyl-2-propylpyridin-3-yloxy) acetamide-hydrochloride (CAS 188710-94-3, PABSA), a novel endothelin (ET) receptor antagonist, for ETA and ETB receptors were evaluated using rat aortic smooth muscle A7r5 cells and isolated rat thoracic aorta. PABSA concentration-dependently inhibited the ET-1-induced increase in intracellular calcium concentration ([Ca2+]i) mediated via ETA receptors in A7r5 cells with an IC50 of 0.17 nmol/l. PABSA antagonized the ETA receptor-mediated contraction induced by ET-1 in endothelium-denuded rat aorta with a Kb of 0.74 nmol/l. The potency of PABSA in inhibiting ETA receptor-mediated vaso-contraction was approximately 40- and 100-fold greater than those of BQ-123, a selective ETA antagonist, and bosentan, a mixed ETA/ETB receptor antagonist, respectively. ETB receptor-mediated endothelium-dependent vasorelaxation induced by ET-3 in the aorta was also antagonized by PABSA, with a Kb of 9.8 nmol/l. In contrast, PABSA affected neither the vasocontraction induced by KCl or norepinephrine nor the vasorelaxation induced by acetylcholine or prostaglandin I2 in the aorta. These results suggest that PABSA is a highly potent and selective ETA receptor antagonist.
Zusammenfassung
Aktivität des Endothelin-Rezeptorantagonisten(R)-(-)-2-(Benzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-4-isopropylphenylsulfonyl)-2-(6-methyl-2-propylpyridin-3-yloxy) acetamid-hydrochlorid (PABSA) in glatten Muskelzellen der Aorta von Ratten und in isolierter thorakaler Rattenaorta
Die antagonistischen Wirkungen von ((R-)(-)-2- (Benzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-2-(6-methyl-2-propylpyridin-3-yloxy) acetamid-hydrochlorid (CAS 188710-94-3, PABSA), einem neuartigen Endothelin (ET)- Rezeptorantagonisten für ETA und ETB Rezeptoren, wurden an A7r5 glatten Muskelzellen von Ratten sowie an der isolierten thorakalen Rattenaorta untersucht. PABSA hemmte dabei in konzentrationsabhängiger Weise den durch ET-1 induzierten, über ETA Rezeptoren vermittelten Anstieg der intrazellulären [Ca2+] Konzentration in den A7r5-Zellen mit einer IC50 von 0,17 nmol/l. PABSA hemmte mit einem KB von 0,74 nmol/l auch die ETA-Rezeptor vermittelte, durch ET-1 in der von Endothel befreiten Aorta induzierte Kontraktion. Die Potenz von PABSA bei der Hemmung der ETA-Rezeptor- vermittelten Vasokonstriktion war ca. 40- bzw. 100-fach größer als die von BQ-123, einem selektiven ETA-Antagonisten, und bosentan, ei-nem gemischten ETA/ETB Rezeptorant-agonisten. Die durch ET-3 induzierte, über ETB- Rezeptor vermittelte, endothel-abhängige Gefäßentspannung in der Aorta wurde ebenfalls durch PABSA mit einem Kb von 9,8 nmol/l gehemmt. Demgegenüber hatte PABSA weder auf die durch KCl induzierte Vasokonstriktion noch auf die durch Acetylcholin oder Prostaglandin I2 ausgelöste Vasorelaxation der Aorta einen Einfluß. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß PABSA ein potenter und selektiver ETA-Rezeptorantagonist ist.