Pharmacokinetics of NS-49, a Phenethylamine Class α_1A-Adrenoceptor Agonist

Summary

The tissue distribution, placental transfer and milk secretion of ¹⁴C-NS-49 ((R)-(-) -3’-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4’-fluoro-methanesulfonanilide hydrochloride, CAS 137431-04-0), a phenethylamine class α_1A-adrenoceptor agonist, have been studied after a single oral administration (1 mg/kg) of a suspension formulation to rats. Radioactivity concentrations in tissues were generally highest 1 or 4 h, and for most tissues, exceeded those in the corresponding plasma. Concentrations were generally similar in male and female rats and persisted for at least 24 h. Radioactivity concentrations in most tissues declined in parallel with those in plasma. Placental transfer of radioactivity was low accounting for < 0.1 % of the maternal dose. In milk, concentrations were of a similar order to those in the plasma but reached a peak later: the data implied that ¹⁴C-NS-49 readily diffused from the plasma into the milk.

The absorption, distribution and excretion of ¹⁴C-NS-49 have been studied after the repeated administration (1 mg/ kg) of a suspension formulation to rats for up to 21 days. At 21 days, radioactivity concentrations in plasma reached a peak 1 h and declined with a terminal half-life of 67 h. Steady state concentrations were reached during 14 days. Peak concentrations in tissues occurred 1 h and, in most tissues exceeded the plasma value. Radioactivity concentrations in tissues appeared to reach steady state during the 21-day dosing period. Tissue and blood cell concentrations declined more slowly than those in the plasma. Radioactivity excretion was relatively constant during the repeated administration and similar in urine (mean 45.8 % total dose) and feces (mean 48.2 % total dose). At 7 days after the last of 21 daily oral doses, only 0.2 % of the total dose remained in the body, indicating that there is no marked accumulation of radioactivity in the tissues. The results obtained in these studies indicated that rats receiving NS-49 at 24 h intervals during chronic and reproductive toxicity studies would be continually exposed to the parent compound and/or its metabolites.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik von NS-49, einem α_1Α-Adrenozeptor-Agonisten der Phenethyl-amin-Gruppe / 4. Mitteilung: Gewebeverteilung, Plazentatransfer und Milchsekretion von Radioaktivität bei Ratten nach einmaliger oraler Verabreichung von ¹⁴C-NS-49 sowie Auswirkungen wiederholter Verabreichung auf die Pharmakokinetik

Die Gewebeverteilung, der Plazentatransfer und die Milchsekretion von ¹⁴C-NS-49 ((R)-(-)-3’-(2-Amino-1-hydroxy-ethyl)-4’-fluoro-methansulfon-anilidhydrochlorid, CAS 137431-04-0), einem α_1A- Adrenozeptor-Agonisten der Phenethylamin-Klasse wurden nach einmaliger oraler Verabreichung (1 mg/kg) einer Suspensionsformulierung an Ratten untersucht. Die Radioaktivitätskonzentration in den Geweben erreichte generell nach 1 bzw. 4 h ihr Maximum und war in den meisten Geweben höher als im Plasma. Im allgemeinen waren die Konzentrationen bei männlichen und weiblichen Ratten vergleichbar und hielten mindestens 24 h an. In den meisten Geweben nahm die Radioaktivitätskonzentration parallel zur Konzentration im Plasma ab. Der Plazentatransfer der Radioaktivität war gering; betrug < 0,1 % der an das Muttertier verabreichten Dosis. In der Milch erreichte die Konzentration eine ähnliche Größenordnung wie im Plasma, die Höchstkonzentration wurde jedoch später gemessen: Die Daten zeigten, daß ¹⁴C-NS-49 leicht vom Plasma in die Milch übertrat. Die Resorption, Verteilung und Ausscheidung von ¹⁴C-NS-49 wurden nach wiederholter Verabreichung (1 mg/kg) einer Suspensionsformulierung an Ratten über einen Zeitraum von bis zu 21 Tagen untersucht. Nach 21 Tagen erreichte die Radioaktivitätskonzentration im Plasma 1 h nach Verabreichung ihr Maximum und nahm mit einer terminalen Halbwertzeit von 67 h ab. Innerhalb von 14 Tagen wurde eine Steady-state-Konzentration erreicht. Die Höchstkonzentration in den Geweben wurde nach 1 h gemessen; sie war in den meisten Geweben höher als im Plasma. Die Radioaktivitätskonzentration in den Geweben erreichte innerhalb des Behandlungszeitraums von 21 Tagen einen Steady state. Die Konzentration in den Geweben und Blutzellen nahm langsamer ab als diejenige im Plasma. Die Radioaktivitätsausscheidung war während der wiederholten Verabreichung relativ konstant, wobei die Konzentration im Urin (Durchschnitt 45,8 % der Gesamtdosis) und in den Fäzes (Durchschnitt 48,2 % der Gesamtdosis) vergleichbar war. 7 Tage nach der letzten der 21 oralen Tagesdosen wurden im Körper nur noch 0,2 % der Gesamtdosis festgestellt, was darauf hindeutete, daß keine signifikante Akkumulation von Radioaktivität in den Geweben stattgefunden hatte. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, daß bei Ratten, die in Studien zur chronischen Toxizität und Reproduktionstoxizität NS-49 in 24-h-Intervallen erhielten, kontinuierlich die Muttersubstanz und/ oder ihre Metaboliten vorhanden waren.

Key words

(R)-(-)-3’-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4’-fluoro-methanesulfonanilide hydrochloride - CAS 137431-04-0 - NS-49, milk secretion, placental transfer, repeated administration, tissue distribution