Bioavailability Investigation of Two Different Oral Formulations of Doxepin

Summary

Two different oral doxepin (CAS 1668-19-5) formulations (Doxepin-ratiopharm 25 mg film-coated tablets as test preparation and 25 mg drage´es of the reference preparation) were investigated in 30 healthy male and female volunteers in order to prove bioequivalence between these preparations. A single 75 mg oral dose (3 units of test or reference preparation) was given according to a randomised two-way cross-over design in the fasted state. Blood samples for determination of plasma concentration of doxepin and its metabolite N-desmethyl-doxepin were collected at pre-defined time points up to 168 h following drug administration. A wash-out period of three weeks separated both treatment periods. Doxepin and N-desmethyldoxe-pin plasma concentrations were determined by means of a validated LC-MS/ MS method. Values of 193,463 pgh/ml (test preparation) and 197,988 pg h/ml (reference preparation) for doxepin as well as values of 313,298 pg h/ml (test preparation) and 306,663 pgh/ml (refer ence preparation) for N-desmethyldoxe pin for the parameter AUC_0–∞ demon strate a nearly identical extent of drug ab sorption. Maximum concentrations (C_max) for doxepin/N desmethyldoxepin of 15,960.06/6,883.69 pg/ml and 18,614.73/ 6,846.62 pg/ml were achieved for test and reference preparation. Time to reach doxepin maximum plasma con centration (t_max) was 1.98 h for both pre parations and for N desmethyldoxepin t_max was 4.52 h (test preparation) and 4.15 h (reference preparation). C_max and AUC_0–∞ -values were tested for statistically significant differences by means of the Two One Sided T Tests procedure follow ing ln transformation of data. Bioequiva lence was assumed if the 90 % confi dence intervals of the T/R ratios were in the range of 80 % - 125 % for ln trans formed AUC_0–∞ and 70%- 143% for ln transformed C_max. Based on the results obtained in this study, bioequivalence between the test and the reference pre paration was demonstrated.

Zusammenfassung

Untersuchung zur Bioverfügbarkeit von zwei verschiedenen oralen Darreichungsformen von Doxepin

Zwei verschiedene, oral einzunehmende Doxepin (CAS 1668-19-5)-Formu-lierungen (Doxepin-ratiopharm 25 mg Filmtabletten (Test Präparat) und 25-mg-Drage´es eines Referenz-Präparats) wurden an 30 gesunden männlichen und weiblichen Probanden auf Bioäquivalenz getestet. Einzeldosen von 75 mg (bestehend aus je 3 Einheiten Test oder Referenz) jeder Formulierung wurden jedem Probanden in nüchternem Zustand nach einem randomisierten, Zwei-Weg-Cross-over-Design verabreicht. Blutproben zur Bestimmung der Doxepin/N-Desmethyl-doxepin-Konzentration wurden an vor - definierten Zeitpunkten bis zu 168 h nach Medikation abgenommen; zwischen beiden Doxepin-Verabreichungen lag eine Auswaschphase von drei Wochen. Die Doxepin/N-Desmethyldoxepin- Plasmakonzentrationen wurden mittels einer validierten LC-MS/MS-Methode bestimmt. AUC-Werte für Doxepin von 193,463 pg h/ml (Test) und 197,988 ng h/ ml (Referenz) und für N-Desmethyldoxe-pin von 313,298 pgh/ml (Test) und 306,663 pgh/ml (Referenz) verdeutlichen eine nahezu identische Absorption. Die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) für Doxepin/N-Desmethyldoxepin betrugen 15,960.06 / 6,883.69 pg/ml und 18,614.73 / 6,846.62 pg/ml. Der Parameter t_max war mit 1.98 h für beide Präparate bei Doxepin identisch; bei N-Desme-thyldoxepin lag t_max bei 4.52 h (Test) und 4.15 h (Referenz). Die Parameter C_max und AUC_0–∞ wurden mittels zweiseitigem T Test nach ln Transformation vergli chen. Bioäquivalenz galt als erwiesen, wenn die 90 % Konfidenzintervalle der T/R Quotienten nach ln Transformation in einem Bereich von 80 % - 125 % (AUC) und 70%- 143% (C_max) liegen. Die beiden in dieser Studie getesteten Präparate erwiesen sich als bioäquiva lent.

Key words

Antidepressants - CAS 1668-19-5 - N-Desmethyldoxepin - Doxepin, bioavailability, bioequivalence, oral formulation, volunteers - Doxepin-ratiopharm 25 mg Filmtabletten