Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Recombinant Human Erythropoietin in Rats

Summary

The pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human erythropoietin (rh-EPO; CAS for EPO: 11096-26-7) after repeated intravenous and subcutaneous administrations in rats were studied. Administration of rh-EPO by both routes caused significant increases in hematocrit. The pharmacokinetics of rh-EPO after intravenous and subcutaneous administra tion exhibited nonlinearity. The pharmaco dynamics of rh-EPO was analyzed using the maximum effect (E_max) and sigmoid maximum effect (sigmoid E_max) models. Both models involved the assumption that rh-EPO in plasma would stimulate the proliferation of erythroid progenitor cells. Akaike’s information criterion for the E_max model was lower than that for the sigmoid E_max model, suggesting that the E_max model might be an optimal model. The rh-EPO concentration at which the effect is half of the maximum was 0.383 ng/ml. This pharmacodynamic analysis suggests that the maintenance of effective plasma con centration might be important for the efficacy of rh-EPO.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik und Pharmakodynamikvon rekombinantem Human-Erythropoietin bei Ratten

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamikvon rekombinantem Human Erythropoietin (rh-EPO; CAS von EPO: 11096-26-7) nach wiederholter intravenöser und subkutaner Verabreichung bei Ratten wurden untersucht. Bei beiden Applikationsarten führte rh-EPO zu einer signifikanten Erhöhung des Hämatokrits. Die Pharmakokinetik von rh-EPO nach intravenöser und subkutaner Verabreichung verlief nicht linear. Die Pharmakodynamik von rh-EPO wurde anhand des Modells der maximalen Wirkung (maximum effect, E_max) und des Modells der maximalen Sigmoid Wirkung (sigmoid E_max)untersucht. Bei beiden Modellen wurde von der Annahme ausgegangen, daß rh-EPO im Plasma die Proliferation von erythroiden Progenitorzellen stimuliert. Das Akaike Informationskriterium für das E_max\Modell war geringer als das für das Modell der maximalen Sigmoid Wirkung, was darauf schließen läßt, daß das E_max-Modell ein optimales Modell darstellt. Die rh -EPO Konzentration, bei der die Wirkung die Hälfte des Maxi mums erreichte, betrug 0,383 ng/ml. Diese Untersuchung der Pharmakodynamik weist darauf hin, daß die Erhaltung einer wirksamen Plasma Konzentration für die Wirksamkeit von rh-EPO von Be deutung ist.

Key words

Antianemic agent - CAS 11096-26-7 - Erythropoietin - Recombinant human erythropoietin, pharmacodynamics, pharmacokinetics, rat