Effects of Osutidine (T-593) and its Enantiomers on Gastric Mucosal Hemodynamics and Mucosal Integrity in Anesthetized Rats

Summary

T-593 (osutidine, CAS 140695-21-2) is a new anti-ulcer agent that consists of two enantiomers, (+) (R) T-593 and (-)-(S)-T-593. The present study was designed to investigate the effects of T-593, (+)-(R)-T-593 and (-) (S) T-593 on ethanol-induced gastric damage in rats. Rats were given intraperitoneal administration of vehicle, racemic T-593, (+) (R)-T-593 or (-) (S)-T-593. 30 min later, the rats intragastrically received a 1 ml solution of 40 % ethanol, and 30 min thereafter, they were sacrificed for assessment of gastric damage. Gastric hemodynamics were assessed by reflectance spectrophotometry and laser Doppler flowmetry during the experiment. Gastric damage was significantly suppressed by racemic T-593 in a dose-depenent manner. While 60 mg/kg of (+)-(R) T-593 and (-)-(S) T-593 also suppressed ethanol-induced gastric injury, the same dose of racemic T-593 exerted the most potent anti-ulcerative activity. Both (+) (R) T-593 and racemic T-593 in creased gastric mucosal blood flow and abolished gastric mucosal blood flow stasis induced by 40 % ethanol. Although (-) (S) T-593, which antagonizeshist amine H₂-receptors, exerts an anti-ulcerative effect, (+) (R) T-593 also protects the gastric mucosa from ethanol induced injury, possibly by influencing gastric mucosal hemodynamics. Thus racemic T-593 may protect the gastric mucosa by antagonizing H₂receptors and by enhancing gastric circulation in rats.

Zusammenfassung

Wirkungen von Osutidin (T-593) und seiner Enantiomere auf die Hämodynamik der Magenschleimhaut und die Schleim hautintegrität narkotisierter Ratten

T-593 (Osutidin, CAS 140695-21-2) ist eine neue Substanz gegen Magenge schwüre, die aus den beiden Enantiome ren (+) (R)-T-593 und (-)-(S)-T-593 be steht. Die vorliegende Studie untersucht die Wirkungen von T-593, (+)-(R)-T-593 und (-)-(S)-T-593 auf durch Ethanol induzierte Magenschäden bei Ratten. Rattenwurde intraperitoneal ein Vehikel, razemisches T-593, (+) (R)-T-593 oder (-)-(S)-T-593 verabreicht. 30 min später erhielten die Ratten intragastrisch 1 ml einer 40 %igen Ethanol-Lösung und wurden nach weiteren 30 min zur Untersuchung auf Magenschäden getötet. Während des Experiments erfolgte die Beurteilung der gastrischen Hämodynamik mit Hilfe von Reflexions Spektrophotometrie und Doppler Laser Flowmeter. Razemisches T-593 führte abhängig von der verabreichten Dosis zu einer signifikanten Unterdrükkung von Magenschäden. Während eine Dosis von 60 mg/kg (+)-(R)-T-593 und (-)-(S)-T-593 auch eine Unterdrückung Ethanol-induzierter gastrischer Verletzungen bewirkte, entwickelte dieselbe Dosis von razemischem T-593 eine außerordentlich starke Aktivität gegen Magengeschwüre. Sowohl (+)-(R)-T-593 als auch razemisches T-593 steigerte die Durchblutung der Magenschleimhaut und beseitigte die durch 40 %iges Ethanol verursachte Stauung des Blutflusses in der Magenschleimhaut. Das Histamin-H₂-Rezeptoren entgegenwirkende (-)-(S)-T-593 hat zwar einen Effekt gegen Magengeschwüre, aber (+)-(R)-T-593 schützt darüber hinaus auch die Magenschleimhaut vor Ethanol-induzierten Verletzungen, wahrscheinlich durch Beeinflussung der Hämodynamik der Magenschleimhaut. Dies legt den Schlußnahe, daß bei Ratten die Schutzwirkung von T-593 für die Magenschleimhaut auf einem Antagonismus von H₂-Rezeptoren und der Verbesserung der Magendurchblutung beruht.

Key words

Anti-ulcer agent - CAS 140695-21-2 - Gastric hemodynamics - Gastric mucosal blood flow - Osutidine, enatiomers - T-593