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DOI: 10.1055/s-0031-1300000
Hypolipidemic Effect of NK-104 and Other 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitors in Guinea Pigs
Publication History
Publication Date:
27 December 2011 (online)
Summary
Hypolipidemic effects of various HMG-CoAeductase inhibitors (statins) were examined in guinea pigs. After 2 week administration of NK-104 ((+) monocalciumbis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy 6-heptenoate}, CAS 147526-32-7), simvastatin (SV), pravastatin (PV), fluvastatin (FV), cerivastatin (CV) and atorvastatin (AV) to guinea pigs at various doses, which did not affect body weight, plasma and liver lipids were measured. Liver endoplasmic reticulum (ER) was isolated and measured for lipid content and activity of ER enzymes (NK-104: 3 mg/kg, SV: 30 mg/kg). Each statin except CV dose dependently lowered total cholesterol (TC), with NK-104 show ing the greatest effect. Only NK-104 and AV, long-acting statins, significantly lowered triglycerides (TG). A significant re duction of the liver cholesterol content was observed for NK 104 and AV. The liver TG content increased with dose for SV or PV, but not for NK 104 or AV. The TG content in ER and activity of diacylglycerol acyltransferase of ER, increased with SV and slightly with NK 104. Activity of microsomal triglyceride transfer protein, which is necessary for both apoB particle formation at rough ER and TG droplet production at smooth ER, in creased by SV but not by NK 104.
It is suggested that statins with pro longed action lower TG by decreasing cholesterol ester supply necessary for very low density lipoprotein formation and by attenuating an increase in TG production at ER after HMG CoAreductase inhibition.
Zusammenfassung
Hypolipidämische Wirkung von NK 104 und anderen 3-Hydroxy 3-Methylglutaryl Coenzyme A Reduktase Inhibitoren beim Meerschweinchen
Die hypolipidämischen Wirkungen verschiedener HMG CoAReduktase Inhibitoren (Statine) wurden an Meer schweinchen untersucht. Nacheiner 2 wöchigen Behandlung der Meerschwein chenmit NK 104 ((+) Monocalciumbis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat}, CAS 147526-32-7), Simva statin (SV), Pravastatin (PV), Fluvastatin (FV), Cerivastatin (CV) und Atorvastatin (AV) in unterschiedlichen Dosierungen, die jedochkeinen Einfluß auf das Körper gewicht hatten, wurden Plasma-und Leberlipide gemessen. Endoplasmatisches Retikulum (ER) aus der Leber wurde isoliert und der Lipidgehalt und Enzymaktivitätendarin gemessen (NK-104: 3, SV: 30 mg/kg). Jedes der Statine, mit Aus-nahme von CV, rief eine dosisabhängige Reduktion des Cholesterinspiegels her vor, wobei NK-104 die größte Wirkung zeigte. Nur die langwirkenden Statine NK-104 und AV führten zu einer signifi-kanten Reduktion der Triglyzeride (TG). Eine wesentliche Reduktion des LeberCholesterinspiegels wurde für NK-104 und AV beobachtet. Der Lebercholesterin Spiegel stieg mit zunehmender SV-oder PC Dosis, aber nicht bei NK-104 oder AV. Der Cholesterinspiegel im ER und die Attivitätder Diacylglycerol Acyltransferasedes ER nahm nach Behandlung mit SV und geringfügig auch nach NK-104 zu. Die Aktivität des mikrosomalen Triglyzerid Transferproteins, das sowohl für die Bildung von apoB Partikeln am rauhen ER, sowie die TG-Mizellenbildung am glatten ER verantwortlich ist, nahm nach SV, nicht aber nach NK-104 zu.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß langwirkende Statine die Konzentration der TG durch Reduktion der Versorgung der für die Bildung von Very Low Density Lipoprotein erforderlichen Cholesterinester und Abschwächung der ver mehrten TG Produktion am ER durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase her absetzen.