Arzneimittelforschung 2001; 51(1): 29-37
DOI: 10.1055/s-0031-1299999
Cardiac Drugs · Cardiac Stimulants · Coronary Drugs
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

Assessment of Skin Safety of a New Glyceryl Trinitrate Transdermal Patch

Animal and human studies
Antonino Santoro
a   Department of Regulatory Affairs, Rotta Research Laboratorium, Monza, Italy
,
Lucio C. Rovati
b   Department of Clinical Pharmacology, Rotta Research Laboratorium, Monza, Italy
,
Ivo Setnikar
b   Department of Clinical Pharmacology, Rotta Research Laboratorium, Monza, Italy
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Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
27. Dezember 2011 (online)

Summary

The experimental models and the studies in man employed to assess the skin and general safety of a newly developed glyceryl trinitrate (GTN, CAS 55-63-0) transdermal patch, hereinafter coded EPI, are described.

EPI was found well tolerated by the skin after single or 28-day repeated epicutaneous application on the rabbit, devoid of phototoxicity in the mouse, devoid of skin sensitizing potential in the guinea pig and devoid of photosensitizing effects in the guinea pig. Tested were also, with negative results, the cytotoxic, hemolytic and genotoxic potential, the presence of bacterial endotoxins, the systemic and intracutaneous toxicity, and the possible conjunctival irritant effects.

The application of EPI for 14 consecutive days on the thoracic skin of 28 healthy volunteers did not provoke subjective discomfort such as itching, burning or pain, or objective skin lesions. On the application site a light and transient erythema was often found demonstrating the transcutaneous absorption of the vasodilating GTN from the patch. The 14-day application was followed after two weeks by the application of a challenge EPI patch to detect a possible skin sensitization by EPI. No skin reaction was elicited, showing that also in man EPI is devoid of skin sensitizing potential. During the 14-day application of EPI several GTN commonly induced systemic adverse reactions were observed, particularly headache, confirming the systemic bioavailability of GTN from the patch. Headache rapidly disappeared after removal of the patch, in parallel with the decrease of the blood concentrations of GTN and of its active metabolites, consistently with the previous pharmacokinetic findings. This is an advantage of the administration of GTN with the transdermal patch because, in the case of unbearable headache, the patient is relieved by the simple removal of the patch.

Zusammenfassung

Beurteilung der Hautverträglichkeit eines neuen transdermalen Glyceryltrini trat Pflasters / Studien am Tier und am Menschen

Es werden die experimentellen Mo delle und Studien am Menschen beschrie ben, die durchgeführt wurden, um die Hautverträglichkeit und die generelle Unbedenklichkeit eines vor kurzem entwikkelten transdermalen Glyceryltrinitrat (GTN, CAS 55-63-0) Pflasters, im folgen den EPI genannt, zu beurteilen.

Einmalige und über 28 Tage wieder holteepikutane Anwendungen am Kanin chen wurden von der Haut gut vertragen; eswurden keine Phototoxizität bei der Maus und kein hautsensibilisierendes Potential und keine photosensibilisierenden Effekte beim Meerschweinchen festge-stellt. Getestet wurden auch - mit negativem Ergebnis - die Zytotoxizität, das hämolytische und genotoxische Potential, bakterielle Endotoxine, die systemische und intrakutane Toxizität und mögliche bindehautreizende Wirkungen.

Die Anwendung von EPI über 14 Tage auf der Thoraxhaut bei 28 Probanden ver-ursachte weder subjektive Störungen an der Haut wie Jucken, Brennen oder Schmerz, oder Hautschädigungen. Häufig wurde an der Appliktionsstelle ein leichtes und vorübergehendes Erythem gefun-den, das die transkutane Resorption des vasodilatierenden GTN aus dem Pflaster zeigt. Nach der 14tägigen Anwendung wurde 2 Wochen später das EPI-Pflaster wieder angewendet, um eine mögliche Hautsensibilisierung zu finden. Es wurde keine Hautreaktion hervorgerufen, was zeigt, daß EPI auch beim Menschen kein hautsensibilisierendes Potential hat. Während der 14tägigen Anwendung von EPI wurden mehrere im allgemeinen durch GTN hervorgerufene systemische Nebenwirkungen, insbesondere Kopf-schmerzen, beobachtet, was die systemische Bioverfügbarkeit von GTN aus dem Pflaster bestätigt. Nach Entfernung des Pflasters verschwanden die Kopf-schmerzen schnell, parallel mit der Abnahme der Blutkonzentrationen von GTN, wie sie in den pharmakokineti-schen Studien gefunden wurde. Das ist ein Vorteil der transdermalen Anwendung von GTN miteinem Pflaster, weil im Falle unerträglicher Kopfschmerzen die Schmerzen des Patienten einfach durch Entfernung des Pflasters gelindert werden können.