Metabolic Fate of Pitavastatin (NK-104), a New Inhibitor of 3-Hydroxy-3-methyllutaryl Coenzyme A Reductase

Summary

Pitavastatin (CAS 147526-32-7, NK-104) is a new and very potent competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase and has been approved for treatment of hyperlipoproteinaemia. Pitavastatin has been studied for its effects on hepatic microsomal drug metabolism in rats, and the activities of several drug-metabolizing enzymes have been measured. No induction of the drug metabolizing enzymes (aniline hydroxylase, aminopyrine N-demethylase, 7-ethoxycoumarin O-deethylase and UDP-glucuronic acid transferase) was found in the pitavastatin group compared to the control after the multiple administrations of pitavastatin at the dosage of 1–10 mg/kg per day for 7 days. Based on several different in vitro approaches, it is concluded that CYP2C9 is the enzyme responsible for the metabolism of pitavastatin and no metabolite is present in renal and intestinal microsomes. The CYP2C9 polymorphism was not involved in the pitavastatin metabolism. No inhibitory effect in CYP-mediated metabolism was detected on the tolbutamide 4-hydroxylation (CYP2C9) and testosterone 6β-hydroxylation (CYP3A4) in the presence of pitavastatin. The results suggested that pitavastatin did not affect the drug-metabolizing systems.

Zusammenfassung

Stoffwechselverhalten von Pitavastatin (NK-104), einem neuen Inhibitor der 3- Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A- Reduktase / Auswirkungen auf das Arzneistoff-Metabolisierungssystem bei Ratten und Menschen

Pitavastatin (CAS 147526-32-7, NK-104) ist ein neuer und sehr potenter kompetitiver Inhibitor der 3-Hydroxy-3-Me-thylglutaryl-Coenzym A-Reduktase und ist für die Behandlung von Hyperlipoproteinämie zugelassen worden. Pitavastatin wurde im Hinblick auf seine Effekte auf den hepatischen mikrosomalen Arzneistoff-Metabolismus bei Ratten untersucht, und die Aktivitäten verschiedener arzneistoffmetabolsierender Enzyme wurden gemessen. Keine Induktion von arzneistoffmetabolisierenden Enzymen (Anilin-Hydroxylase, Aminopyrin-N-Demethylase, 7-Ethoxycoumarin-O-Deethylase and UDP-Glukuronsäure-Transferase) wurde in der Pitavastatin-Gruppe im Vergleich mit der Kontrollgruppe nach mehrfacher Verabreichung von Pitavastatin in einer Dosierung von 1 bis 10 mg/kg pro Tag über einen Zeitraum von 7 Tagen vorgefunden. Basierend auf verschiedenen In-vitro-Ansätzen kann man darauf schließen, daß CYP2C9 das Enzym ist, das für den Metabolismus von Pitavastatin verantwortlich ist, und daß kein Metabolit in renalen und intestinalen Mikrosomen vorhanden ist. Der CYP2C9-Polymorphismus war am Pitavastatin-Metabolismus nicht beteiligt. Keine inhibitorische Wirkung im CYP- vermittelten Metabolismus wurde bei der Tolbutamid-4-Hydroxylierung (CYP2C9) und der Testosteron-6β-Hydroxylierung (CYP3A4) bei Vorhandensein von Pitavastatin beobachtet. Die Ergebnisse lassen die Folgerung zu, daß Pitavastatin die arzneistoffmetabolisierenden Systeme nicht beeinflußt hat.

Key words

CAS 147526-32-7 - HMG-CoA reductase inhibitor - NK-104, effects on drugmetabolising systems, human microsomes, rats - Pitavastatin