From Toxic Precursors to Safe Drugs

Summary

In adverse drug reactions, effects accounted for by the pharmacological profile of the drug may be distinguished from sometimes bizarre, unpredictable events (“idiosyncrasies”). In the majority of cases, the latter are due to reactive intermediates formed by members of the cytochrome P450 family of enzymes. These products are usually formed at very low quantities. However, genetic disposition (e.g. by enhanced expression of the catalyzing enzyme or failure of protective factors such as glutathione) or certain external conditions (for example comedication of inducers of drug metabolism) may lead to toxic intermediates being available at relevant quantities. Once generated, these metabolites will react with macromolecules and finally cause cell necrosis. Necrosis may result from direct damage to functions essential to the cell or be secondary to harmful immune reactions activated by recognition of the new structures as neoantigens. As the principal site of drug metabolism, the liver is most frequently affected by idiosyncratic reactions, which often enough are recognized only after large numbers of patients have been treated. The idiosyncratic potential of a drug relates to its chemical structure rather than its pharmacological mechanism. Risks are evident if biotransformation yields products with chemical substructures such as quinones, phenoles, acyl halides, aromatic and hydroxyl amines.

There are numerous cases of precursor drugs with idiosyncratic potential that have been replaced or marginalized by agents with more favorable chemical properties. Examples include βl -preferential β-adrenoceptor antagonists (toxic precursor: practolol) and the choline esterase inhibitors used in treatment of Alzheimer’s disease. In the latter group, tacrine (CAS 321-64-2) gives rise to high liver enzyme levels in about 30 % of the patients, an effect not shared with more recent, chemically different entities. A similar case can be made for the insulin sensitizer troglitazone (CAS 97322-87-7) (marketed, now withdrawn in the USA) and its successors rosiglitazone (CAS 122320-73-4) and pioglitazone (CAS 111025-46-8). Due to its different chemical structure, only troglitazone can be transformed into a reactive quinone metabolite, a process that may be accelerated by the drug inducing its own metabolism. In agreement with this view, there is no evidence of specific hepatic toxicity with the two successor drugs. Ongoing progress in molecular toxicology may aid in minimizing idiosyncratic hazards already at early stages of drug development.

Zusammenfassung

Von der toxischen Vorläufersubstanz zum sicheren Wirkstoff / Bedeutung und Mechanismen idiosynkratischer Reaktionen

Bei Nebenwirkungen von Medikamenten können Effekte, die sich aus dem pharmakologischen Profil ableiten lassen, von manchmal bizarren, im Einzelfall nicht vorhersehbaren Wirkungen abgegrenzt werden („Idiosynkrasien”). In der Mehrzahl der Fälle können diese auf reaktive Metabolite zurückgeführt werden, die unter Beteiligung von Enzymen der Cytochrom P450-Familie entstehen. Diese Produkte fallen zwar im Normalfall in sehr geringem Umfang an, können aber bei genetischer Disposition (z. B. bei vermehrter Expression des assozierten Enzyms oder Versagen protektiver Faktoren wie Glutathion) oder unter besonderen Umständen (z. B. Behandlung mit Medikamenten, die den Arzneistoffwechsel induzieren) quantitativ bedeutsam werden und nach Reaktion mit Makromolekülen Zellnekrosen verursachen. Nekrosen können durch direkte Schädigung essentieller Zellfunktionen zustandekommen, aber auch dadurch, daß die neu gebildeten Strukturen als Neo-Antigene schädigende Immunreaktionen in Gang bringen. Als wichtigstes Organ des Arzneistoffwechsels ist die Leber besonders häufig von Idiosynkrasien betroffen, die nicht selten erst nach Behandlung größerer Patientenzahlen erkennbar werden. Für das Idiosynkrasie-Potential eines Wirkstoffs ist weniger sein pharmakologischer Wirkmechanismus als die chemische Struktur entscheidend. So sind Risiken erkennbar, wenn der Stoffwechsel zu Metaboliten mit bestimmten funktionellen Gruppen (z. B. Chinonen, Phenolen, Säurehalogeniden, aromatischen und Hydroxyl-Aminen) führt

In der Pharmakotherapie finden sich nicht selten toxische Vorläufer, die später durch Stoffe mit günstigereren chemischen Eigenschaften ersetzt oder verdrängt werden. Beispiele sind βl-präferentielle β-Rezeptorantagonisten (toxischer Vorläufer: Practolol) oder die zur Therapie des Morbus Alzheimer verfügbaren Cholinesterasehemmer. In der letztgenannten Gruppe führt Tacrin (CAS 321-64-2) bei ca. 30 % der Patienten zu erhöhten Transaminasewerten, Effekte, die sich bei neueren Stoffen mit differierenden chemischen Strukturen nicht wiederholten. Ein ähnliches Verhältnis findet sich zwischen dem zeitweilig in den USA zugelassenen Insulin-Sensitizer Troglitazon (CAS 97322-87-7) und dessen Nachfolgesubstanzen Rosiglitazon (CAS 122320-73-4) und Pioglitazon (CAS 111025-46-8). Aufgrund des unterschiedlichen chemischen Aufbaus kann nur Troglitazon in einen reaktiven Chinon-Metaboliten umgesetzt werden, ein Vorgang, den der Wirkstoff durch Induzierung der zuständigen Cytochrom P450-Isoform selber zu beschleunigen scheint. Dies steht in Einklang damit, daß für die beiden neueren Substanzen bisher keine Belege für eine spezifische lebertoxische Wirkung vorliegen. Der Fortschritt in der molekularen Toxikologie kann dazu beitragen, das Risiko idiosynkratischer Reaktionen schon in frühen Stadien der Medikamentenentwicklung zu begrenzen.

Key words

Adverse effects - Cytochrome P450 - Drug development - Drug metabolism - Hepatotoxicity - Idiosyncrasy (drug reactions)