Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0031-1299875
Neuroprotective Activity of a Nanoparticulate Formulation of the GlycineB Site Antagonist MRZ 2/576 in Transient Focal Ischaemia in Rats
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
The objective of the present study was to characterise the neuroprotective activity of the novel glycineB site NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonist MRZ 2/576 (8-chloro-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-5-oxide choline salt, CAS 202807-80-5) in a rodent model of focal cerebral ischaemia. Since the solubility of MRZ 2/576 at a physiological pH, is minimal and adequate concentrations can be achieved only at relatively high basic pH the in vivo use of the substance is substantially limited. Therefore, a special nanoparticle formulation was developed to provide means for lengthy i.v. administration of experimentally relevant doses within the physiological range of pH.
Focal ischaemia of 75 min duration was induced in rats by a reversible occlusion of the middle cerebral artery (MCAo). MRZ 2/576 (18 mg/kg over 10 min followed by 18 mg/kg/h over 6 h) or placebo treatment was initiated immediately after onset of MCAo. Neurological deficit was evaluated daily for 3 consecutive days and then brain infarct analysis was performed.
MRZ 2/576 significantly improved the neurological score at 24 h and 72 h post stroke (p < 0.05 vs. placebo). It also produced a 53.0 % reduction of total infarct size, 60.4 % of cortical and 42.3 % of striatal infarction (p < 0.05 vs. placebo). Temporary drug-induced hypothermia and ataxia were observed during infusions.
This leads to the conclusion that prolonged administration of the glycineB site antagonist MRZ 2/576 in form of the nanoparticle suspension ameliorates ischaemic damage induced by the transient MCAo in rats. The results suggest that nanoparticles hold promise as an effective strategy e.g. for substances with physico-chemical characteristics that otherwise would preclude them from preclinical development and/or clinical application.
Zusammenfassung
Neuroprotektive Aktivität einer Nanopar-tikel-Formulierung des GlycinB-Antagoni-sten MRZ 2/576 bei vorübergehender zentraler Ischämie bei Ratten
Das Ziel der vorliegenden Studie war, die neuroprotektive Aktivität des neuen GlycinB NMDA (N-Methyl-D-aspartat)-Re-zeptorantagonisten MRZ 2/576 (8-chloro-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydropyridazino [4,5-b]chinolin-5-oxid-Cholinsalz, CAS 202807-80-5) in einem zentralen zerebralen Ischämie-Modell zu untersuchen. Die Löslichkeit von MRZ 2/576 bei einem physiologischen pH-Wert ist minimal und ausreichende Konzentrationen könnten nur bei einem relativ hohen, basischen pH-Wert erreicht werden. Die In-vivo-Anwendung der Substanz ist daher wesentlich limitiert. Aus diesem Grund wurde eine spezielle Nanopartikel-Formulierung entwickelt, um eine verlängerte i.v. Gabe mit experimentell relevanten Dosen in einem physiologischen pH-Bereich zu ermöglichen.
Die 75 min dauernde zentrale Ischämie bei Ratten wurde durch einen reversiblen Verschluß der mittleren zerebralen Arterie (MCA) verursacht. Die Behandlung mit MRZ 2/576 (18 mg/kg über 10 min gefolgt von 18 mg/kg/h über 6 h) oder Plazebo wurde direkt nach Beginn der Blockade der MCA eingeleitet. Die neurologischen Defizite wurden an 3 aufeinanderfolgenden Tagen getestet und anschließend eine Gehirninfarktanalyse durchgeführt.
MRZ 2/576 verringerte den neurologischen Score signifikant 24 h und 72 h nach dem Schlaganfall (p < 0,05 vs. Placebo). Es reduzierte außerdem die absolute Infarktgröße um 53,0 %, den kortikalen Infarkt um 60,4 % und den striatalen Infarkt um 42,3 % (p < 0,05 vs. Plazebo). Als Nebenwirkungen wurden vorrüberge-hende Hypothermie und Ataxie während der Infusionen beobachtet.
Daraus ist zu folgern, daß die verlängerte Gabe des GlycineB Antagonisten MRZ 2/576 in Form einer Nanopartikel-Suspension, die durch eine vorrübergehende Blockade der MCA verursachten ischämischen Schäden bei Ratten verringert. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, daß die Verwendung von Nanopartikeln eine effektive Strategie darstellen kann für Substanzen, die aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften andernfalls von der präklinischen Entwicklung und/oder für die klinische Anwendung ausgeschlossen würden.