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DOI: 10.1055/s-0031-1299868
From the Manual Method of Topliss to a Modified Quantitative Method
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
26. Dezember 2011 (online)
Summary
The optimization of the properties of a lead compound is the first goal of most pre-clinical research projects. Optimization strategies may be applied to the synthesis of analogous compounds in order to minimize cost and time. One strategy of synthesis is the change of the substituents in the molecule. The manual method of Topliss was introduced for the prediction of the substituted compounds that will have the most potent activity in a series of aromatic substituted analogues.
A modified Topliss method is proposed that consist of the quantitative correlation by a single regression equation of the activity of a series of 4 or 5 substituted aromatic compounds with the descriptor parameters: hydrophobic (π), electronic (σ) and sterics (Es and MR) and some combinations of them in order to predict future synthesis, or to obtain a training set of compounds to be used in the application of more advanced experimental design methods. These results when compared with those of multiple regression analysis applying the Hansch equation are very satisfactory.
Zusammenfassung
Von der manuellen Topliss-Methode hin zu einer modifizierten quantitativen Methode
Die Optimierung der Eigenschaften einer Leitsubstanz ist das vorrangige Ziel der meisten vorklinischen Forschungsprojekte. So können Optimierungsstrategien für die Synthese von Analogsubstanzen angewendet werden, um Kosten und Zeit zu minimieren. Eine Strategie in diesem Sinne ist der Austausch von Substituenten in den Molekülen. Die Methode nach Topliss wurde für die Voraussage von substituierten Produkten eingeführt, wobei die höchste Aktivität in einer Serie von aromatischen substituierten Verbindungen auftritt.
Es wird eine modifizierte Topliss-Me-thode vorgestellt, bei der quantitative Korrelationen durch einfache Regressionen von Aktivitäten in einer Serie von 4-oder 5-susbstituierten aromatischen Verbindungen mit folgenden Beschreibungsparametern möglich sind: hydrophobisch (π), elektronisch (σ) und sterisch (Es und MR) und einige Kombinationen davon, um zukünftige Synthesen voraussagen zu können oder um Leitsubstanzen zu erhalten, die in fortgeschritteneren experimentellen Design-Methoden weiterverwendet werden können. Die folgende Ergebnisse sind, verglichen mit denen der multiplen Regressionsanalyse unter Verwendung der Hansch-Methode, sehr zufriedenstellend.